Investigação dos aspectos metabólicos da puberdade precoce central

• Autor(a) principal: Seraphim, Carlos Eduardo
• Data de Publicação: 2024
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/5/5135/tde-19062024-165829/
• topic: Genetic mutation; Metabolic syndrome; Metabolism; Metabolismo; Methyl-CpG-binding protein 2; Mutação genética; Precocious puberty; Proteína 2 de ligação a metil-CpG; Puberdade precoce; Síndrome metabólica

Contexto: A puberdade precoce é caracterizada pelo surgimento dos caracteres sexuais secundários de forma progressiva antes dos oito anos em meninas e nove anos em meninos, e pode ser central ou periférica. A puberdade precoce central (PPC) se divide em orgânica, idiopática ou genética. Dentre as causas genéticas, encontram-se as mutações inativadoras do gene DLK1, que codifica uma proteína transmembrana que age como inibidor competitivo dos receptores NOTCH. Indivíduos com mutações do DLK1 apresentaram PPC e fenótipo metabólico anormal na fase adulta, com obesidade, diabetes mellitus tipo 2 precoce e síndrome dos ovários policísticos. Além disso, estudos em animais associam a perda do gene a maior quantidade de tecido adiposo, resistência à insulina e esteatose hepática. Objetivo: Descrever as características metabólicas dos pacientes com PPC, em especial dos casos associados as mutações inativadoras do DLK1. Avaliar a correlação da dosagem do DLK1 sérico com diferentes períodos puberais e estudar os impactos das mutações no DLK1 no metabolismo de células in vivo de pacientes afetadas. Métodos: Análise clínica retrospectiva e prospectiva de uma grande coorte de pacientes com PPC, incluindo os primeiros casos descritos de mutações do DLK1. Comparação dos fenótiposclínicos/metabólicos entre as distintas causas de PPC, e da dosagem de DLK1 sérico em cada etiologia. Além disso, realizamos a análise do comportamento do DLK1 sérico em diferentes fases da puberdade. Em pacientes com mutações do DLK1, análise metabólica de células in vivo, de função mitocondrial, perfil de polarização imune e oxigenação celular, em comparação com controles saudáveis. Resultados: São apresentados 5 artigos, sendo os 4 primeiros publicados anteriormente e o último em processo de submissão. Cada artigo aborda um diferente aspecto analisado na presente tese. Conclusões: O fenótipo metabólico de pacientes com mutações do MKRN3 é indistinto de outras causas idiopáticas. A dosagem sérica do DLK1 evidencia um padrão dinâmico, com queda ao longo da progressão da puberdade. A deficiência de DLK1 leva a um metabolismo celular prejudicado, com maior formação de superóxido, perfil de polarização de macrófagos mais inflamatório, e prejuízo da respiração celular