Potenciais candidatos a novos antineoplásicos: síntese e avaliação da atividade antitumoral de análogos da queleritrina planejados por simplificação molecular

• Autor(a) principal: Yang, Rosania
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/9/9138/tde-17022016-103150/
• topic: Amine compounds; Atividade citostática; Cancer; Câncer; Chelerythrine; Compostos amínicos; Cytostatic activity; Molecular simplification; Queleritrina; Simplificação molecular

Câncer é uma das principais causas de mortes no mundo. Foi responsável por aproximadamente 8,2 milhões de óbitos em 2012 e estima-se 13,2 milhões de mortes em 2030, o que o posiciona como um problema de saúde pública. A quimioterapia torna-se necessária para o tratamento, pois regride o crescimento tumoral e diminui as chances de metástases, as quais são responsáveis por 90% dos óbitos decorrentes do câncer. Linhagens tumorais que apresentam alta expressão de proteínas antiapoptóticas da família Bcl-2 mostram-se resistentes à ação de quimioterápicos antineoplásicos disponíveis na terapêutica. Portanto, o desenvolvimento de compostos que inibem essas proteínas, torna-se interessante para o tratamento do câncer. A queleritrina, um alcaloide presente em diversas espécies da família Papaveraceae, representa um atraente protótipo para o desenvolvimento de inibidores de Bcl-2, visto que esta molécula apresenta atividade citotóxica por meio da inibição da Bcl-XL, proteína supressora da apoptose. Face ao exposto, o objetivo deste trabalho foi sintetizar análogos da queleritrina planejados por simplificação molecular e testar sua atividade citotóxica. A síntese dos compostos foi realizada em duas etapas, com metodologias baseadas em reações de adição nucleofílica com posterior redução. Os análogos foram caracterizados por espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) 1H e 13C, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e análise elementar (CHN). A citotoxicidade dos compostos sintetizados e da queleritrina foi avaliada por meio do método de determinação da viabilidade celular por biorredução do sal de tetrazólio (MTT) nas linhagens não-tumorigênicas HUVEC e LL24, e nas linhagens tumorais Jurkat, SK-Mel-28 e A549. Os resultados obtidos no ensaio de citotoxicidade demonstraram que os compostos sintetizados não possuem citotoxicidade significante nas concentrações testadas. Ao avaliar o potencial citostático dos compostos frente à linhagem mutirresistente A549, o composto 2f (3-OH e 4-OH) apresentou atividade antiproliferativa interessante na concentração de 75 µM. Por não apresentar toxicidade em células não tumorais, o composto 2f mostra-se mais seletivo do que seu protótipo. Estudos de modelagem molecular sugerem que a perda da planaridade da queleritrina seja o principal responsável pela diminuição da atividade biológica. Dessa forma, embora os compostos tenham apresentado propriedades biológicas diferentes da esperada, os resultados obtidos podem auxiliar no planejamento de novas moléculas com atividade e seletividade potencialmente superiores à queleritrina, representando assim, potenciais candidatos a fármacos que podem ampliar o arsenal terapêutico para o tratamento de neoplasias.