Reposicionamento de antirreabsortivos para tratamento da sobrecarga de ferro

• Autor(a) principal: Konno, Julia Tiemy Leal
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP
• Texto Completo: https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/46/46136/tde-11122023-142506/
• topic: Antiresorptive; Antirreabsortivos; Bisfosfonatos; Bisphosphonates; Chelator; Drug repositioning; Iron overload; Quelante; Reposicionamento de fármacos; Sobrecarga de Ferro

O ferro é o metal de transição mais abundante do corpo humano e sem sua presença em diversos processos celulares, a vida não seria possível. Entretanto, a sobrecarga de ferro é uma condição nociva para os pacientes, que apresentam significativo decréscimo de qualidade de vida. Como tratamento, a terapia de quelação conta com apenas três medicamentos aprovados, que possuem fortes efeitos adversos que dificultam sua adesão terapêutica. A busca por novos quelantes pode se beneficiar da reposição de fármacos, estratégia que visa identificar novas aplicações para fármacos já aprovados em testes clínicos para uma outra indicação. Antirreabsortivos são fármacos que atuam inibindo a reabsorção óssea, utilizados no tratamento da osteoporose e doença de Paget. Para esse trabalho, foram escolhidos quatro fármacos da classe dos bisfosfonatos (etidronato, alendronato, tiludronato e zoledronato) e o ranelato de estrôncio. Considerando os ambientes de coordenação com características favoráveis à coordenação do Fe(III) presentes em suas moléculas, objetivou-se estudar as propriedades de ligação a ferro, efeito antioxidante, permeação celular e atividade antiproliferativa, na presença e na ausência de cálcio, com vistas a um reposicionamento para uso em terapia de quelação da sobrecarga de ferro. Os complexos antirreabsortivo-ferro foram sintetizados e caracterizados por espectroscopia eletrônica UV-visível, no qual se constatou sua formação pelo aparecimento de uma banda própria em 260 nm com todos os ligantes exceto tiludronato e ranelato de estrôncio. Testes de voltametria cíclica foram feitos para complementar a caracterização dos complexos, que demonstraram perfil único de redução e oxidação. Teste de competição entre os antirreabsortivos e a calceína férrica demonstrou moderada capacidade de sequestrar ferro. Os bisfosfonatos foram capazes de sequestrar pequena parte do ferro ligado à transferrina, porém não tem capacidade de transferi-lo de seu complexo para a proteína. A reação com hemina indicou que os antirreabsortivos não quelaram o ferro da porfirina e mantiveram sua estrutura intacta. Os bisfosfonatos apresentaram atividade antioxidante contra espécies reativas geradas pela reação entre ferro e ascorbato. Nos ensaios celulares com linhagens HeLa e HepG2, os antirreabsortivos e seus complexos com ferro demonstraram pouca capacidade de permeação celular, porém, no meio extracelular, os bisfosfonatos etidronato e tiludronato auxiliaram na prevenção da morte por estresse oxidativo dependente de ferro. Nas concentrações testadas (5 - 160 µM) não foi observada atividade antiproliferativa com HeLa. Os bisfosfonatos formam complexos solúveis e tem atividade antioxidante em meio fisiológico. O cálcio não alterou de modo significativo as reações dependentes de ferro. E apesar de não serem permeáveis a essas células, podem ser utilizados para prevenir morte por estresse oxidativo em situação de sobrecarga de ferro.