Influência de citocinas e células do sistema imune na atividade do inibidor da biossíntese de ergosterol (posaconazol) na infecção experimental pelo trypanosoma cruzi
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Data de Publicação: | 2005 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35736 |
Resumo: | A doença de Chagas afeta aproximadamente 18 milhões de pessoas na América Latina. O Benzonidazol (BZ) é o único fármaco utiliza do no Brasil para o tratamento e apresenta eficácia limitada na fase crônica da doença ou no tratamento de indivíduos imunossuprimidos. Na tentativa de identificar novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas, observou- se que o Trypanosoma cruzi necessita de ergosterol para a sua sobrevivência e seu crescimento. O parasito não pode utilizar o colesterol do hospedeiro e é sensível aos inibidores da biossíntese de ergosterol (IBEs). Os bis-triazóis são uma nova geração de IBEs, que foram ativos nas fases aguda e crônica da doença de Chagas experimental. Entre eles, o Posaconazol (POS) destacou-se, apresentando eficácia no combate ao T. cruzi “in vitro” e “in vivo”. O POS é uma droga candidata ao tratam ento clínico da doença de Chagas. Nesta dissertação, nós avaliamos a atividade do POS em camundongos deficientes em populações de linfócitos (TCD4 + , TCD8 + , B) e citocinas (IFN- γ e IL-12), na tentativa de identificar se há influência de alguns efetores da resposta imune na eficácia terapêutica da droga. Os camundongos deficientes (knockouts) foram infectados com a cepa Y de T. cruzi (5000 tripomastigotas/camundongo) e foram tratados por 20 dias consecutivos. Para fins comparativos, camundongos deficientes também foram tratados com BZ, assim como camundongos selvagens C57Bl/6. A parasitemia foi realizada até 60 dias após a infecção, como descrito por Brener (1962). No mesmo período, a sobrevivência dos camundongos foi monitorada. Entre 30-40 dias após o término do tratamento, camundongos com parasitemia não detectáel ao microscópio óptico foram submetidos à hemocultura, para determinar a cura. Considerando a sobrevida e a cura dos camundongos knockouts infectados pelo T. cruzi, observamos que é necessária a interação entr e o sistema imune do hospedeiro e as drogas estudadas, para que se obtenha cura parasitológica. Os linfócitos T CD4 + foram essenciais para a atividade do POS e BZ e a sua ausência torna os animais altamente suscetíveis. A citocina IFN- γ também foi essencial para o tratamento com BZ, porém, o POS foi menos influenciado por este componente. Os camundongos deficientes em linfócitos T CD8 + tiveram os melhores resultados quando tratados com BZ, ao contrário dos camundongos deficientes em linfócitos B que foram mais curados pelo POS. Nos camundongos deficientes em IL-12, o POS e o BZ tiveram a mesma atividade para reativação, mortalidade e cura. Os nossos resultados sugerem que ambas as drogas são in fluenciadas por componentes específicos do sistema imunológico. Porém, possuem mecanismo s distintos de atuação e interação com o sistema imune. |
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Ferraz, Marcela LencineRomanha, Alvaro JoséMurta, Silvane Maria FonsecaTeixeira, Mauro MartinsRomanha, Alvaro José2019-09-20T17:18:23Z2019-09-20T17:18:23Z2005FERRAZ, Marcela Lencine. Influência de citocinas e células do sistema imune na atividade do inibidor da biossíntese de ergosterol (posaconazol) na infecção experimental pelo trypanosoma cruzi. 2005. 87 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) - Centro de Pesquisas René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, 2005.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35736A doença de Chagas afeta aproximadamente 18 milhões de pessoas na América Latina. O Benzonidazol (BZ) é o único fármaco utiliza do no Brasil para o tratamento e apresenta eficácia limitada na fase crônica da doença ou no tratamento de indivíduos imunossuprimidos. Na tentativa de identificar novos fármacos para o tratamento da doença de Chagas, observou- se que o Trypanosoma cruzi necessita de ergosterol para a sua sobrevivência e seu crescimento. O parasito não pode utilizar o colesterol do hospedeiro e é sensível aos inibidores da biossíntese de ergosterol (IBEs). Os bis-triazóis são uma nova geração de IBEs, que foram ativos nas fases aguda e crônica da doença de Chagas experimental. Entre eles, o Posaconazol (POS) destacou-se, apresentando eficácia no combate ao T. cruzi “in vitro” e “in vivo”. O POS é uma droga candidata ao tratam ento clínico da doença de Chagas. Nesta dissertação, nós avaliamos a atividade do POS em camundongos deficientes em populações de linfócitos (TCD4 + , TCD8 + , B) e citocinas (IFN- γ e IL-12), na tentativa de identificar se há influência de alguns efetores da resposta imune na eficácia terapêutica da droga. Os camundongos deficientes (knockouts) foram infectados com a cepa Y de T. cruzi (5000 tripomastigotas/camundongo) e foram tratados por 20 dias consecutivos. Para fins comparativos, camundongos deficientes também foram tratados com BZ, assim como camundongos selvagens C57Bl/6. A parasitemia foi realizada até 60 dias após a infecção, como descrito por Brener (1962). No mesmo período, a sobrevivência dos camundongos foi monitorada. Entre 30-40 dias após o término do tratamento, camundongos com parasitemia não detectáel ao microscópio óptico foram submetidos à hemocultura, para determinar a cura. Considerando a sobrevida e a cura dos camundongos knockouts infectados pelo T. cruzi, observamos que é necessária a interação entr e o sistema imune do hospedeiro e as drogas estudadas, para que se obtenha cura parasitológica. Os linfócitos T CD4 + foram essenciais para a atividade do POS e BZ e a sua ausência torna os animais altamente suscetíveis. A citocina IFN- γ também foi essencial para o tratamento com BZ, porém, o POS foi menos influenciado por este componente. Os camundongos deficientes em linfócitos T CD8 + tiveram os melhores resultados quando tratados com BZ, ao contrário dos camundongos deficientes em linfócitos B que foram mais curados pelo POS. Nos camundongos deficientes em IL-12, o POS e o BZ tiveram a mesma atividade para reativação, mortalidade e cura. Os nossos resultados sugerem que ambas as drogas são in fluenciadas por componentes específicos do sistema imunológico. Porém, possuem mecanismo s distintos de atuação e interação com o sistema imune.Chagas disease affects 18 million people approximately in Latin America. Benznidazol (BZ) is the only drug used in Brazil for the treatment and it presents limited effectiveness in the chronic phase of the disease or in the treatment of individuals imunossupressed. In the attempt of identifying new drugs for the treatment of Chagas disease, it was observed that the Trypanosoma cruzi needs of ergosterol for survival a nd growth. The parasite cannot use the cholesterol of the host and it is sensitive to the ergosterol biosynthesis inhibitors (IBEs). The bis-triazols are a new generation of IBEs, that were active in the acute and chronic phases of the experimental Chagas disease. Among them, Posaconazole (POS), presenting effectiveness in the combat to T. cruzi "in vitro" and "in vivo". POS is a dr ug of choice for clinical trials in human Chagas disease. In this dissertation, we evaluated the activity of the POS in deficient mice in populations of lymphocytes (TCD4 + , TCD8 + , B) and cytokines (IFN- γ and IL-12), in the attempt of identifying if there is influence of some efectors of the immune system in the therapeutic effectiveness of the drug. The defici ent mice (knockouts) were infected with the Y strain of T. cruzi (5000 trypomastigotes/mice) and they were treated by 20 consecutive days. For comparative ends, deficient mice were al so treated with BZ, as well as wild mice C57Bl/6. The parasitemia was accomplished up to 60 days after the infection, as described by Brener (1962). In the same period, the surv ival of the mice was monitored. Among 30-40 days after the end of the treatment, mice with parasitaemia no detectable to the optical microscope were submitted to the hemoculture, to determine the cure. Considering the survival and the cure of the mice knockouts infected by the T. cruzi , we observed that it is necessary the interaction between the immune system of the host and the studied drugs, so that it is obtained cure. The lymphocytes T CD4 + went essential for the activity of the POS and BZ and his absence turns the animals highly susceptible. The cytokine IFN- γ also went essential for the treatment with BZ, however, POS was it less influenced by this component. The deficient mice in lymphocytes T CD8 + had the best results when treaties with BZ, unlike the deficient mice in lymphocytes B that were more cured for the POS. In the deficient mice in IL-12, POS and BZ had the same activity for reactivation, mortality and cure. Our results suggest that both drugs are influenced by sp ecific components of the immunological system. However, they possess mechanisms different from performance and interaction with the immune system.Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.porTrypanosoma cruziQuimioterapia experimentalPosaconazolBenzonidazolCitocinasLinfócitosCamundongos knockoutsTrypanosoma CruziCitocinasErgosterolLinfócitosInfluência de citocinas e células do sistema imune na atividade do inibidor da biossíntese de ergosterol (posaconazol) na infecção experimental pelo trypanosoma cruziInfluence of citocinas and cells of the immune system in the activity of the inibidor of the biossintese of ergosterol (posaconazol) in the experimental infection by the trypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2005Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, BrasilUniversidade Federal de Minas Gerais. Belo Horizonte, MG, BrasilMestrado AcadêmicoBelo HorizonteFundação Oswaldo Cruz.Centro de Pesquisa René Rachou. Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúdeinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txttext/plain1748https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/35736/1/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD51ORIGINALmarcela_lencine.pdfapplication/pdf1480816https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/35736/2/marcela_lencine.pdf38e40b7d7fde58cd1f3f9b2660b80451MD52TEXTmarcela_lencine.pdf.txtmarcela_lencine.pdf.txtExtracted texttext/plain178055https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/35736/3/marcela_lencine.pdf.txt38e8a51b9e609855281fcf9e0784d532MD53icict/357362019-09-21 22:47:54.987oai:www.arca.fiocruz.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://www.arca.fiocruz.br/oai/requestrepositorio.arca@fiocruz.bropendoar:21352019-09-22T01:47:54Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) - Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)false |
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