Falha Terapêutica na malária por Plasmodium vivax: investigação de fatores relacionados à metabolização de primaquina e estudo de polimorfismos relacionados à resistência aos antimaláricos
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA) |
Texto Completo: | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/51120 |
Resumo: | A cura radical da malária causada por Plasmodium vivax requer a administração de um esquizonticida sanguíneo para matar os parasitos do estágio sanguíneo e a adição de uma droga capaz de matar os hipnozoítos, estágios latentes do parasito que residem no fígado de pacientes infectados. Atualmente, a primaquina (PQ) é o único medicamento usado para o tratamento de hipnozoítos. No entanto, os efeitos da PQ podem variar de um indivíduo para outro. A família de enzimas do complexo citocromo P450 (CYP) é responsável pela metabolização de antimaláricos como a cloroquina, mefloquina e PQ. Por ser uma pró-droga, a PQ depende da sua ativação que é realizada através da enzima CYP2D6, responsável por reações de redução e oxidação do fármaco e produção de matabólito ativo contra os hipnozoítos. Além da via das CYPs, a PQ também sobre desaminação oxidativa através da via da monoaminoxidase-A (MAO-A). Essa via está associada à produção do metabólito mais abundante da PQ, a carboxi-PQ, e é responsável pela meia vida curta da droga. A ocorrência de polimorfismos nesses genes levam a diferentes respostas terapêuticas, definidas pelos fenótipos: metabolizador lento, intermediário e rápido. Além de fatores ligados ao hospedeiro, a falha terapêutica pode estar associada a fatores do parasito, representado pela resistência do parasito aos antimaláricos. Para P. vivax, os estudos tem se concentrado na genotipagem molecular de pvcrt-o (chloroquine resistance transporter) e pvmdr1 (multidrug resistance gene-1), genes ortólogos a pfcrt e pfmdr1 de P. falciparum associados à resistência aos antimaláricos. O presente estudo teve como objetivo estudar a influência de fatores genéticos do hospedeiro, enzimas envolvidas na metabolização de primaquina, e genes do parasito que estão sob forte pressão seletiva e que são candidatos à resistência aos antimaláricos, na resposta terapêutica da infecção por Plasmodium vivax. A prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 (fenótipos gPM, gIM e gNM-S) foi de 32,6% (31/95), semelhante a frequência de indivíduos com MAO-A disfuncional 37% (37/100). Nesse estudo, a atividade enzimática das duas enzimas foi correlacionado ao número de episódios de recorrências da malária. Apenas CYP2D6 parece influenciar as recidivas de P. vivax (P = 0,012; Teste de Qui-Quadrado), enquanto MAO-A não apresentou uma associação estatisticamente significativa com o número de recidivas de malária. É importante ressaltar que nosso achados em relação da metabolização da PQ mostraram a possibilidade da MAO-A ser intensificadora do efeito de CYP2D6 disfuncional nos indivíduos. As análises in silico mostraram que alguns SNPs em pvmrp1 e pvmrp2 devem ter um efeito na exportação de moléculas como drogas antimaláricas. Contudo, nossas análises de variabilidade genética dos genes pvmrp1 e pvmrp2 do P. vivax indicam que os SNPs identificados a partir do sequenciamento de isolados da Amzônia brasileira não apresentam uma relação evidente com o número de episódios de recorrências. Em conjunto, nossos achados têm implicações diretas para os esforços atuais de controle da malária, uma vez que uma parcela significativa dos indivíduos com malária por P. vivax podem não responder adequadamente ao tratamento devido a atividade alterada de CYP2D6. Além disso, a identificação de SNPs que possam estar relacionados a uma maior tolerância do P. vivax à PQ-CQ poderão direcionar futuras pesquisas a respeito da resistência do parasito aos antimaláricos. |
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Puça, Maria Carolina Silva de BarrosSousa, Tais Nóbrega deAlmeida, Gregório GuilhermeSoares, Fernanda RodriguesSousa, Tais Nóbrega de2022-02-09T17:58:11Z2022-02-09T17:58:11Z2021PUÇA, Maria Carolina Silva de Barros. Falha Terapêutica na malária por Plasmodium vivax: investigação de fatores relacionados à metabolização de primaquina e estudo de polimorfismos relacionados à resistência aos antimaláricos. 2021. 80 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde - Área de concentração: Biologia Celular Molecular e Genética) - Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Belo Horizonte, 2021.https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/51120A cura radical da malária causada por Plasmodium vivax requer a administração de um esquizonticida sanguíneo para matar os parasitos do estágio sanguíneo e a adição de uma droga capaz de matar os hipnozoítos, estágios latentes do parasito que residem no fígado de pacientes infectados. Atualmente, a primaquina (PQ) é o único medicamento usado para o tratamento de hipnozoítos. No entanto, os efeitos da PQ podem variar de um indivíduo para outro. A família de enzimas do complexo citocromo P450 (CYP) é responsável pela metabolização de antimaláricos como a cloroquina, mefloquina e PQ. Por ser uma pró-droga, a PQ depende da sua ativação que é realizada através da enzima CYP2D6, responsável por reações de redução e oxidação do fármaco e produção de matabólito ativo contra os hipnozoítos. Além da via das CYPs, a PQ também sobre desaminação oxidativa através da via da monoaminoxidase-A (MAO-A). Essa via está associada à produção do metabólito mais abundante da PQ, a carboxi-PQ, e é responsável pela meia vida curta da droga. A ocorrência de polimorfismos nesses genes levam a diferentes respostas terapêuticas, definidas pelos fenótipos: metabolizador lento, intermediário e rápido. Além de fatores ligados ao hospedeiro, a falha terapêutica pode estar associada a fatores do parasito, representado pela resistência do parasito aos antimaláricos. Para P. vivax, os estudos tem se concentrado na genotipagem molecular de pvcrt-o (chloroquine resistance transporter) e pvmdr1 (multidrug resistance gene-1), genes ortólogos a pfcrt e pfmdr1 de P. falciparum associados à resistência aos antimaláricos. O presente estudo teve como objetivo estudar a influência de fatores genéticos do hospedeiro, enzimas envolvidas na metabolização de primaquina, e genes do parasito que estão sob forte pressão seletiva e que são candidatos à resistência aos antimaláricos, na resposta terapêutica da infecção por Plasmodium vivax. A prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 (fenótipos gPM, gIM e gNM-S) foi de 32,6% (31/95), semelhante a frequência de indivíduos com MAO-A disfuncional 37% (37/100). Nesse estudo, a atividade enzimática das duas enzimas foi correlacionado ao número de episódios de recorrências da malária. Apenas CYP2D6 parece influenciar as recidivas de P. vivax (P = 0,012; Teste de Qui-Quadrado), enquanto MAO-A não apresentou uma associação estatisticamente significativa com o número de recidivas de malária. É importante ressaltar que nosso achados em relação da metabolização da PQ mostraram a possibilidade da MAO-A ser intensificadora do efeito de CYP2D6 disfuncional nos indivíduos. As análises in silico mostraram que alguns SNPs em pvmrp1 e pvmrp2 devem ter um efeito na exportação de moléculas como drogas antimaláricas. Contudo, nossas análises de variabilidade genética dos genes pvmrp1 e pvmrp2 do P. vivax indicam que os SNPs identificados a partir do sequenciamento de isolados da Amzônia brasileira não apresentam uma relação evidente com o número de episódios de recorrências. Em conjunto, nossos achados têm implicações diretas para os esforços atuais de controle da malária, uma vez que uma parcela significativa dos indivíduos com malária por P. vivax podem não responder adequadamente ao tratamento devido a atividade alterada de CYP2D6. Além disso, a identificação de SNPs que possam estar relacionados a uma maior tolerância do P. vivax à PQ-CQ poderão direcionar futuras pesquisas a respeito da resistência do parasito aos antimaláricos.Radical cure of Plasmodium vivax infection requires the administration of a blood schizonticide to eliminate the blood stage parasites and the addition of a drug capable of eliminating the hypnozoites, the dormant stages of the parasite that reside in the liver of infected patients. Primaquine is currently the only drug available to treat hypnozoites. However, primaquine effects may vary from one individual to another. The cytochrome P450 (CYP) family of enzymes is responsible for metabolizing antimalarials such as chloroquine, mefloquine and PQ. As a pro-drug, PQ depends on its activation, which is carried out through the CYP2D6 enzyme, responsible for drug reduction and oxidation reactions and production of active metabolite against hypnozoites. In addition to the CYPs pathway, PQ also undergoes oxidative deamination through the monoamine oxidase-A (MAO-A) pathway which is responsible for producing the most abundant metabolite, carboxy-PQ, and is responsible for the short half-life of the drug. The occurrence of polymorphisms in these genes lead to different therapeutic responses, defined by phenotypes: slow, intermediate and fast. In addition to host-related factors, therapeutic failure may be associated with parasite factors, represented by parasite resistance to antimalarials. For P. vivax, studies have focused on the molecular genotyping of pvcrt-o (chloroquine resistance transporter) and pvmdr1 (multidrug resistance gene-1), genes orthologous to pfcrt and pfmdr1 of P. falciparum linked to resistance. The present study aimed to study the influence of host's genetic factors, enzymes involved in primaquine metabolization, and parasite genes that are candidates in antimalarial resistance and under intense selective pressure on the therapeutic response of Plasmodium vivax infection. The prevalence of individuals with reduced CYP2D6 activity (gPM, gIM and gNM-S phenotypes) was 32.6% (31/95) similar to the frequency of individuals with dysfunctional MAO-A 37% (37/100). In this study, both enzymes were investigated in relation to the number of episodes of recurrence, only CYP2D6 was shown to be influential in the number of recurrences (P = 0.012, Chi-Square test), whereas MAO-A did not present a statistically significant correlation. Importantly, our findings in relation to PQ metabolization showed the possibility of MAO-A be an enhancer to the effect of dysfunctional CYP2D6 in individuals. As for MRP1 and MRP2 SNPs, mutations that could lead to the export of molecules such as antimalarial drugs were mapped through the in silico study, where we analyzed the pvmrp1 and pvmrp2 genes in our isolates, no SNP was related to the number of recurrence episodes presented by individuals. Taken together, our findings have direct implications for efforts and future studies related to malaria control, as it has been shown that 32% of individuals may not respond adequately to treatment with PQ-CQ due to reduced CYP2D6 activity. In addition to the identification of SNPs that may be related to a greater tolerance of P. vivax to PQ, they may guide future research on the parasite's resistance to antimalarials.Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.porPlasmodium vivaxCYP2D6MAO-AMaláriapvmrp1pvmrp2RecorrênciasPlasmodium vivaxCYP2D6MAO-AMalariapvmrp1pvmrp2RecurrencePlasmodium vivaxCYP2D6Monoamina oxidaseMalariaFalha Terapêutica na malária por Plasmodium vivax: investigação de fatores relacionados à metabolização de primaquina e estudo de polimorfismos relacionados à resistência aos antimaláricosinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesis2021Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, BrasilUniversidade Federal do Triângulo Mineiro. Uberaba, MG, BrasilMestrado AcadêmicoBelo Horizonte, MGPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Saúde.info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ (ARCA)instname:Fundação Oswaldo Cruz (FIOCRUZ)instacron:FIOCRUZLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-83082https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/51120/1/license.txt9193a7c197bc67acd023525e72a03240MD51ORIGINALD_2021_Maria Carolina Silva Barros Puça.pdfD_2021_Maria Carolina Silva Barros Puça.pdfapplication/pdf1578282https://www.arca.fiocruz.br/bitstream/icict/51120/2/D_2021_Maria%20Carolina%20Silva%20Barros%20Pu%c3%a7a.pdffe1293c4ae74355691788b8d3d78a264MD52icict/511202022-02-23 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PUÇA, Maria Carolina Silva de Barros. Falha Terapêutica na malária por Plasmodium vivax: investigação de fatores relacionados à metabolização de primaquina e estudo de polimorfismos relacionados à resistência aos antimaláricos. 2021. 80 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde - Área de concentração: Biologia Celular Molecular e Genética) - Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Belo Horizonte, 2021. |
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PUÇA, Maria Carolina Silva de Barros. Falha Terapêutica na malária por Plasmodium vivax: investigação de fatores relacionados à metabolização de primaquina e estudo de polimorfismos relacionados à resistência aos antimaláricos. 2021. 80 f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde - Área de concentração: Biologia Celular Molecular e Genética) - Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Belo Horizonte, 2021. |
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