Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Alessandra Pereira da
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá)
Texto Completo: https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693
Resumo: A hepatite viral é uma grande preocupação de saúde pública, apresentando mais de 400 mil infectados no Brasil entre 2009 e 2018. Com o início da nova era de tratamento da hepatite C houve um aumento da taxa de resposta virológica sustentável ao longo dos anos. Porém, o HCV possui alta taxa de mutação e pode se tornar resistente aos fármacos já existentes. Por isso, é importante desenvolver novas alternativas para o tratamento dessa enfermidade. Para atingir este objetivo, primeiramente confirmamos o HCV como tipo de maior circulação no Brasil e selecionamos a proteína NS3 dos genótipos 1b, 2a, e 3a como alvo para descoberta de potenciais inibidores. Foi realizado um ensaio virtual com modelo cristalográfico construído pelo Modeller com um banco de moléculas naturais provenientes do ZINC12 usando o programa Autodock Vina que se baseia no algoritmo genético Lamarckiano. Observe-se que o resultado do modelo gerado pelo Modeller do domínio catalítico apresentou para os genótipos 1b, 2a e 3a respectivamente 94,5%, 94,9% e 94,9% dos resíduos previstos dentro da região favorável. Os valores de RMSD obtido para os modelos dos genótipos 1b, 2a e 3a do domínio catalítico foram de 0,259Å, 0,259Å e 0,295Å. Dos 1.239 compostos testados virtualmente, 10 foram selecionados para investigação. O composto ZINC 08382390 estabelece várias interações de van der Waals e ligações de hidrogênio com o sítio de ligação da serina protease apresentando uma energia de -8,1 Kcal.mol-1. O composto ZINC 04104651 comparado aos demais possui baixa afinidade pelo receptor proteico da hidrolase. Ao contrário do composto ZINC 85340695 que possui um menor valor de energia de afinidade (-8,3 Kcal.mol-1), logo tem mais interação com o alvo e mais estável termodinamicamente. Relacionando os resultados in silico ADME e docagem molecular, notou-se que o composto ZINC 04556808 apresentou perfil ideal para disponibilidade e interação com o alvo proteico que sugere um grande potencial terapêutico estimulando a realização dos ensaios para comprovação das atividades biológicas. Desta forma, o trabalho contribui com a identificação de potenciais novos fármacos que auxiliam na terapia contra a hepatite C.
id IEC-2_4405f5f719fef36245addb41cbef602c
oai_identifier_str oai:patua.iec.gov.br:iec/6693
network_acronym_str IEC-2
network_name_str Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá)
repository_id_str
spelling Silva, Alessandra Pereira daLima, Adonis de MeloCosta, Igor BrasilFreitas, Pedro Eduardo BonfimCarvalho, Valéria LimaVianez Júnior, João Lídio da Silva2022-12-15T16:49:03Z2022-12-15T16:49:03Z2021SILVA, Alessandra Pereira da. Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite. 2021. 82 f. Tese (Doutorado em Virologia) - Instituto Evandro Chagas, Programa de Pós-Graduação em Virologia, Ananindeua, 2021. Disponível em: https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693.https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693A hepatite viral é uma grande preocupação de saúde pública, apresentando mais de 400 mil infectados no Brasil entre 2009 e 2018. Com o início da nova era de tratamento da hepatite C houve um aumento da taxa de resposta virológica sustentável ao longo dos anos. Porém, o HCV possui alta taxa de mutação e pode se tornar resistente aos fármacos já existentes. Por isso, é importante desenvolver novas alternativas para o tratamento dessa enfermidade. Para atingir este objetivo, primeiramente confirmamos o HCV como tipo de maior circulação no Brasil e selecionamos a proteína NS3 dos genótipos 1b, 2a, e 3a como alvo para descoberta de potenciais inibidores. Foi realizado um ensaio virtual com modelo cristalográfico construído pelo Modeller com um banco de moléculas naturais provenientes do ZINC12 usando o programa Autodock Vina que se baseia no algoritmo genético Lamarckiano. Observe-se que o resultado do modelo gerado pelo Modeller do domínio catalítico apresentou para os genótipos 1b, 2a e 3a respectivamente 94,5%, 94,9% e 94,9% dos resíduos previstos dentro da região favorável. Os valores de RMSD obtido para os modelos dos genótipos 1b, 2a e 3a do domínio catalítico foram de 0,259Å, 0,259Å e 0,295Å. Dos 1.239 compostos testados virtualmente, 10 foram selecionados para investigação. O composto ZINC 08382390 estabelece várias interações de van der Waals e ligações de hidrogênio com o sítio de ligação da serina protease apresentando uma energia de -8,1 Kcal.mol-1. O composto ZINC 04104651 comparado aos demais possui baixa afinidade pelo receptor proteico da hidrolase. Ao contrário do composto ZINC 85340695 que possui um menor valor de energia de afinidade (-8,3 Kcal.mol-1), logo tem mais interação com o alvo e mais estável termodinamicamente. Relacionando os resultados in silico ADME e docagem molecular, notou-se que o composto ZINC 04556808 apresentou perfil ideal para disponibilidade e interação com o alvo proteico que sugere um grande potencial terapêutico estimulando a realização dos ensaios para comprovação das atividades biológicas. Desta forma, o trabalho contribui com a identificação de potenciais novos fármacos que auxiliam na terapia contra a hepatite C.CapesMinistério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Instituto Evandro Chagas. Programa de Pós-Graduação em Virologia. Ananindeua, PA, Brasil.porProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatiteinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesis2021-09-27Núcleo de Ensino e Pós-GraduaçãoMS/SVS/Instituto Evandro ChagasAnanindeua / PAPrograma de Pós-Graduação em VirologiaHepatite CHepatite C / tratamento farmacológicoHepacivirus / patogenicidadeAntivirais / farmacologiaDesenho de FármacosInibidores da HCV NS3-4A Proteaseinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá)instname:Instituto Evandro Chagas (IEC)instacron:IECORIGINALProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite.pdfProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite.pdfapplication/pdf6327168https://patua.iec.gov.br/bitstreams/cdeee9f9-cb71-4d22-b4c1-351e011da602/downloadb076b2453223049d964358143694cb81MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82182https://patua.iec.gov.br/bitstreams/060b8104-a028-4e11-ab56-60697d1f6fb0/download11832eea31b16df8613079d742d61793MD52TEXTProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite.pdf.txtProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite.pdf.txtExtracted texttext/plain102819https://patua.iec.gov.br/bitstreams/fdddc614-2ae8-4dd7-9795-33647ab05a1a/downloadeea569f1794caf9cc5485e217b3c666aMD53THUMBNAILProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite.pdf.jpgProspecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg2836https://patua.iec.gov.br/bitstreams/904c6eb0-f82c-41d0-be80-bb30d97fe75a/download7ca5c2181471cff509bfb06b51b7e33fMD54iec/66932022-12-15 18:35:34.294oai:patua.iec.gov.br:iec/6693https://patua.iec.gov.brRepositório InstitucionalPUBhttps://patua.iec.gov.br/oai/requestclariceneta@iec.gov.br || Biblioteca@iec.gov.bropendoar:2022-12-15T18:35:34Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá) - Instituto Evandro Chagas (IEC)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
dc.title.pt_BR.fl_str_mv Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
title Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
spellingShingle Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
Silva, Alessandra Pereira da
Hepatite C
Hepatite C / tratamento farmacológico
Hepacivirus / patogenicidade
Antivirais / farmacologia
Desenho de Fármacos
Inibidores da HCV NS3-4A Protease
title_short Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
title_full Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
title_fullStr Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
title_full_unstemmed Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
title_sort Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite
author Silva, Alessandra Pereira da
author_facet Silva, Alessandra Pereira da
author_role author
dc.contributor.member.pt_BR.fl_str_mv Lima, Adonis de Melo
Costa, Igor Brasil
Freitas, Pedro Eduardo Bonfim
Carvalho, Valéria Lima
dc.contributor.author.fl_str_mv Silva, Alessandra Pereira da
dc.contributor.advisor1.fl_str_mv Vianez Júnior, João Lídio da Silva
contributor_str_mv Vianez Júnior, João Lídio da Silva
dc.subject.decsPrimary.pt_BR.fl_str_mv Hepatite C
Hepatite C / tratamento farmacológico
Hepacivirus / patogenicidade
Antivirais / farmacologia
Desenho de Fármacos
Inibidores da HCV NS3-4A Protease
topic Hepatite C
Hepatite C / tratamento farmacológico
Hepacivirus / patogenicidade
Antivirais / farmacologia
Desenho de Fármacos
Inibidores da HCV NS3-4A Protease
description A hepatite viral é uma grande preocupação de saúde pública, apresentando mais de 400 mil infectados no Brasil entre 2009 e 2018. Com o início da nova era de tratamento da hepatite C houve um aumento da taxa de resposta virológica sustentável ao longo dos anos. Porém, o HCV possui alta taxa de mutação e pode se tornar resistente aos fármacos já existentes. Por isso, é importante desenvolver novas alternativas para o tratamento dessa enfermidade. Para atingir este objetivo, primeiramente confirmamos o HCV como tipo de maior circulação no Brasil e selecionamos a proteína NS3 dos genótipos 1b, 2a, e 3a como alvo para descoberta de potenciais inibidores. Foi realizado um ensaio virtual com modelo cristalográfico construído pelo Modeller com um banco de moléculas naturais provenientes do ZINC12 usando o programa Autodock Vina que se baseia no algoritmo genético Lamarckiano. Observe-se que o resultado do modelo gerado pelo Modeller do domínio catalítico apresentou para os genótipos 1b, 2a e 3a respectivamente 94,5%, 94,9% e 94,9% dos resíduos previstos dentro da região favorável. Os valores de RMSD obtido para os modelos dos genótipos 1b, 2a e 3a do domínio catalítico foram de 0,259Å, 0,259Å e 0,295Å. Dos 1.239 compostos testados virtualmente, 10 foram selecionados para investigação. O composto ZINC 08382390 estabelece várias interações de van der Waals e ligações de hidrogênio com o sítio de ligação da serina protease apresentando uma energia de -8,1 Kcal.mol-1. O composto ZINC 04104651 comparado aos demais possui baixa afinidade pelo receptor proteico da hidrolase. Ao contrário do composto ZINC 85340695 que possui um menor valor de energia de afinidade (-8,3 Kcal.mol-1), logo tem mais interação com o alvo e mais estável termodinamicamente. Relacionando os resultados in silico ADME e docagem molecular, notou-se que o composto ZINC 04556808 apresentou perfil ideal para disponibilidade e interação com o alvo proteico que sugere um grande potencial terapêutico estimulando a realização dos ensaios para comprovação das atividades biológicas. Desta forma, o trabalho contribui com a identificação de potenciais novos fármacos que auxiliam na terapia contra a hepatite C.
publishDate 2021
dc.date.issued.fl_str_mv 2021
dc.date.accessioned.fl_str_mv 2022-12-15T16:49:03Z
dc.date.available.fl_str_mv 2022-12-15T16:49:03Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.citation.fl_str_mv SILVA, Alessandra Pereira da. Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite. 2021. 82 f. Tese (Doutorado em Virologia) - Instituto Evandro Chagas, Programa de Pós-Graduação em Virologia, Ananindeua, 2021. Disponível em: https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693.
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693
identifier_str_mv SILVA, Alessandra Pereira da. Prospecção de moléculas com potenciais inibidores da serino protease do vírus da hepatite. 2021. 82 f. Tese (Doutorado em Virologia) - Instituto Evandro Chagas, Programa de Pós-Graduação em Virologia, Ananindeua, 2021. Disponível em: https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693.
url https://patua.iec.gov.br/handle/iec/6693
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá)
instname:Instituto Evandro Chagas (IEC)
instacron:IEC
instname_str Instituto Evandro Chagas (IEC)
instacron_str IEC
institution IEC
reponame_str Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá)
collection Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá)
bitstream.url.fl_str_mv https://patua.iec.gov.br/bitstreams/cdeee9f9-cb71-4d22-b4c1-351e011da602/download
https://patua.iec.gov.br/bitstreams/060b8104-a028-4e11-ab56-60697d1f6fb0/download
https://patua.iec.gov.br/bitstreams/fdddc614-2ae8-4dd7-9795-33647ab05a1a/download
https://patua.iec.gov.br/bitstreams/904c6eb0-f82c-41d0-be80-bb30d97fe75a/download
bitstream.checksum.fl_str_mv b076b2453223049d964358143694cb81
11832eea31b16df8613079d742d61793
eea569f1794caf9cc5485e217b3c666a
7ca5c2181471cff509bfb06b51b7e33f
bitstream.checksumAlgorithm.fl_str_mv MD5
MD5
MD5
MD5
repository.name.fl_str_mv Repositório Digital do Instituto Evandro Chagas (Patuá) - Instituto Evandro Chagas (IEC)
repository.mail.fl_str_mv clariceneta@iec.gov.br || Biblioteca@iec.gov.br
_version_ 1809190051982082048