Estudo de linkage e pesquisa de mutações numa família portuguesa com doença de behçet e espondilite anquilosante

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Xavier, Joana Gonçalves de Gouveia Maia
Data de Publicação: 2008
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/1815
Resumo: Tese de mestrado, Biologia (Biologia Humana e Ambiente), 2008, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa
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spelling Estudo de linkage e pesquisa de mutações numa família portuguesa com doença de behçet e espondilite anquilosanteBiologia molecularDoença de BehçetEspondilite anquilosanteTeses de mestradoTese de mestrado, Biologia (Biologia Humana e Ambiente), 2008, Faculdade de Ciências, Universidade de LisboaA doença de Behçet (DB) é uma desordem inflamatória multissistémica que pode afectar as membranas mucosas, a pele, as articulações e o sistema gastrointestinal e nervoso central. As Espondilartropatias (EpA) são um grupo de doenças reumáticas inflamatórias às quais pertencem a espondilite anquilosante (EA) e as Espondilartropatias indiferenciadas (EpAI). A EA afecta sobretudo o esqueleto axial, com maior severidade nas junções sacroilíacas e coluna, apresentando também manifestações extra-articulares. Trata-se de doenças complexas, com contribuição genética e ambiental. Os únicos factores genéticos consistentemente associados a estas patologias são os alelos HLA-B*51 e B*27, qye explicam 19% e 20-40% da susceptibilidade à DB e à EA, respectivamente. A frequente coexistência destas doenças, a sobreposição de características clínicas, a sua coagregação na família Portuguesa em estudo e o facto de serem doenças inflamatórias crónicas, leva a considerar que a DB e a EA poderão partilhar factores genéticos comuns e a investigá-los. Realizou-se um estudo de linkage (ligação genética) no genoma total, seguido de pesquisa de mutações, numa família com múltiplos casos de DB, EA e EpAI. Realizaram-se análises de linkage não paramétricas com o programa Merlin e genotipagem do HLA-B em todos os indivíduos. Uma análise conjunta da DB e EA mostrou uma forte evidência de linkage no cromossoma 8p21.3-22 (LOD=3.59, p=2.0x10-5). Uma análise manual desta região, mapeou o locus da doença a uma região menor, albergando 24 genes, entre eles o Nacetiltransferase 2 (NAT2). Verificou-se que nesta família os indivíduos com DB ou EpA são HLA-B*27 ou B*51 positivos e possuem um fenótipo de acetilação lenta promovido pelo NAT2. Este gene codifica uma importante enzima metabolizadora de xenobióticos, podendo os xenobióticos não acetilados induzir mecanismos auto-imunes. Este estudo sugere que o estatuto de acetilação lenta em combinação com os alelos B*51 ou B*27 pode ser determinante na susceptibilidade para a DB e EpA.Behçet's disease (BD) is a multi-system inflammatory condition that may involve the skin, mucocutaneous membrane, eyes, joint, lung and gastrointestinal and central nervous system. Spondyloarthropathies (SpA) are a group of related inflammatory rheumatic diseases that includes Ankylosing spondylitis (AS) and undifferenciated spondyloarthopahties (USpA) among others. AS mainly affects the axial skeleton, with more severity in spinal and sacroiliac joints, and less frequently extra-articular systems. These are multifactorial disorders, with genetic and environmental factors implicated in their etiology. The only genetic factors that have been consistently associated worldwide with these diseases are the HLA-B*51 that explains up to 19% of the BD risk, and HLA-B*27 that has an attributable risk of 20-40% for AS. The previously reported co-occurrence of BD and AS in some patients, the clinical overlap between these two diseases, the fact that both are chronic and inflammatory disorders, and their aggregation in the Portuguese family under study, led us to hypothesize that BD and AS may share common genetic factors and to search them. We performed a whole genome linkage screen followed by mutation screening in a multiplex family with BD, AS and UspA patients. Non-parametric linkage analysis was performed using Merlin. HLA-B was typed in all individuals. A joint linkage analysis for BD and AS found strong evidence for linkage (LOD=3.59, p=2.0x10-5) on chromosome 8p21.3-22. A fine manual analysis confined the disease locus to a small region containing 24 genes, among them the N-Acetyltransferase 2 (NAT2). We found that in this family, individuals with BD or SpA are carriers of HLA-B*27 or HLA-B*51 alleles and have a NAT2 slow acetylator phenotype. NAT2 is an important xenobiotic-metabolizing enzyme and nonacetylated xenobiotics may induce autoimmune mechanisms. This study suggests that NAT2 acetylator status in combination with HLA-B*51 or B*27 alleles may be a determinant in susceptibility to BD and SpA.Oliveira, SofiaDias, Deodália Maria Antunes, 1952-Repositório da Universidade de LisboaXavier, Joana Gonçalves de Gouveia Maia2010-07-28T16:13:20Z20082008-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdftext/xmlhttp://hdl.handle.net/10451/1815porhttp://catalogo.ul.pt/F/?func=item-global&doc_library=ULB01&type=03&doc_number=000579887info:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:41:48Zoai:repositorio.ul.pt:10451/1815Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:28:22.644021Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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