Síntese e avaliação de novas moléculas híbridas para o tratamento do melanoma maligno metastático

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Serra, Sofia Gomes
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54065
Resumo: Tese de mestrado, Qualidade Alimentar e Saúde, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Síntese e avaliação de novas moléculas híbridas para o tratamento do melanoma maligno metastáticoCompostos híbridosTriazenosTirosinasePró-fármacosMelanoma malignoTeses de mestrado - 2020Ciências da SaúdeTese de mestrado, Qualidade Alimentar e Saúde, 2020, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O melanoma metastático é o tipo de cancro de pele que apresenta uma maior mortalidade, este desenvolve-se nos melanócitos e quando diagnosticado em estádios mais avançados apresenta um prognóstico pouco favorável. Infelizmente, todas as terapêuticas disponíveis para o tratamento do melanoma metastático apresentam taxas de resposta baixas e efeitos adversos severos (com uma taxa de sobrevivência inferior a 10% em 10 anos). O tratamento convencional para o melanoma em estádios avançados é a quimioterapia, no entanto esta demonstra falta de seletividade e uma elevada toxicidade associada, tornando-se pouco eficaz. O desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para o tratamento desta doença letal é de extrema importância, tanto para melhorar a taxa de cura como também para aumentar os benefícios clínicos para os pacientes. Nesta dissertação, são reportados o design e a síntese de novos compostos híbridos de triazenos potencialmente promissores para o tratamento do melanoma metastático. Os compostos híbridos incorporam na sua estrutura dois farmacóforos (o grupo triazeno e um derivado do tiofenol o 4-hidroximetiltiofenol ou o ácido 3-(4-hidroxifenilsulfanil propiónico) numa única molécula. A vantagem de juntar covalentemente dois farmacóforos deve-se ao fato de poderem atuar através de diferentes mecanismos de ação: o triazeno é um agente alquilante do DNA e os tiofenóis são substratos da tirosinase e agentes melanocitotóxicos específicos (induzem a apoptose das células cancerígenas do melanoma). A tirosinase é uma enzima que se encontra sobreexpressa nas células do melanoma, constituindo um alvo promissor para o desenvolvimento de novas terapias dirigidas para o melanoma. Os compostos híbridos sintetizados foram avaliados quanto à sua estabilidade química em PBS (0.01 M, pH 7.4), em plasma humano, e na presença de tirosinase. Todos os compostos avaliados demonstraram ser quimicamente estáveis em PBS com valores de t1/2 superior a 86 horas. Quanto à estabilidade em plasma humano, os compostos híbridos, apresentaram uma estabilidade adequada com valores de t1/2 entre 3 e as 148 horas. Relativamente ao estudo preliminar na presença de tirosinase o composto 1d demonstrou ser um bom substrato da tirosinase com t1/2 de ativação de 2,5 minutos na presença da enzima. Os compostos híbridos foram também avaliados quanto à sua citotoxicidade in vitro em diferentes linhas celulares do melanoma: A375, MNT-1, B16F10. Dos compostos avaliados os que apresentaram uma maior citotoxicidade foram os compostos 1d e 1a contra a linha celular do melanoma A375, com valores de IC50 de 55 ± 5 µM e de 61 ± 4 µM, respetivamente.Metastatic melanoma is one of the deadliest skin cancers that develops in melanocytes, showing a poor prognosis in advanced stages. Unfortunately, all available therapeutic regimens present low response rates and several side effects (survival rate less than 10% in 10 years). For advanced melanoma, standard chemotherapy showed lack of selectivity and high toxicity and is mostly ineffective. Therefore, the development of new therapeutic approaches for the treatment of this lethal disease is extremely important, to improve the cure rate and also to increase the clinical benefits for patients. In this dissertation, are reported the design and synthesis of new triazene hybrid compounds, potentially promising for metastatic melanoma treatment. The hybrid compounds incorporate in their structure two pharmacophores (the triazene and the sulphur substituted phenol 4-hydroxymethylthiophenol or the 3-(4-hydroxyphenylsulfanyl propanoic) acid in a single molecule. The advantage of covalently joining two pharmacophores is due to the fact that they can act through different mechanisms of action: triazene is a DNA alkylating agent and thiophenols are tyrosinase substrates and specific melanocytotoxic agents (induces the apoptosis of melanoma cancer cells). The tyrosinase is an enzyme that is overexpressed in melanoma cells, constituting a promising target for the development of new targeted therapies for melanoma. The synthetized compounds were evaluated for their chemical stability in PBS (0.01 M, pH 7.4), in human plasma, and in the presence of tyrosinase. All the compounds evaluated showed to be chemically stable in PBS with t1/2 values more than 86 hours. Stability in human plasma showed that the hybrid compounds, have an adequate stability with t1/2 values with between 3 and 148 hours. Regarding the preliminary study in the presence of tyrosinase, the compound 1d proved to be a good tyrosinase substrate with activation t1/2 of 2.5 minutes in the presence of the enzyme. The hybrid compounds were also evaluated for their in vitro cytotoxicity in different melanoma cell lines: A375, MNT-1, B16F10. Of the compounds evaluated, those with the highest cytotoxicity were compounds 1d and 1a against the A375 melanoma cell line, with IC50 values of 55 ± 5 µM and 61 ± 4 µM, respectively.Com o patrocinio do Grupo MedChem do Instituto de Investigação do Medicamento (iMed. ULisboa), Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa e Fundação da Ciência e Tecnologia (FCT)Francisco, Ana PaulaMendes, Maria EduardaRepositório da Universidade de LisboaSerra, Sofia Gomes2023-07-23T00:31:11Z2020-07-232020-06-262020-07-23T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54065TID:202512312porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:26Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54065Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:03.966073Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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