Síntese e avaliação biológica de novos compostos antitumorais derivados de triazenos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: António, Catarina Teixeira
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54430
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia
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spelling Síntese e avaliação biológica de novos compostos antitumorais derivados de triazenosMelanomaMoléculas híbridasTriazenosAnálogos da tirosina com enxofreTirosinaseTeses de mestrado - 2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de FarmáciaO melanoma é o tipo de cancro de pele mais raro, mas é igualmente o que tem uma maior taxa de mortalidade associada. Apesar do surgimento de novas opções terapêuticas nos últimos anos, a terapia existente para esta doença apresenta uma taxa de eficácia abaixo do desejável, por isso a descoberta de novos fármacos para o melanoma continua a ser um tópico presente em investigação. Nesta dissertação, procedeu-se à síntese de moléculas híbridas 33a-b e 41, que reúnem no mesmo composto dois farmacóforos que atuam em células de melanoma: um triazeno (classe de moléculas onde se incluem fármacos já utilizados para este tipo de cancro) e um derivado da tirosina com enxofre (substrato da enzima tirosinase, que se encontra sobreexpressa em muitos melanomas, permitindo assim uma libertação seletiva do fármaco nas células de melanoma). A estabilidade dos híbridos 33a-b e 41 foi estudada em diferentes ensaios, que avaliaram a estabilidade dos compostos em tampão fosfato salino, plasma humano diluído a 80% (v/v) e na presença da enzima tirosinase. Os híbridos 33a-b e 41 demonstraram ser estáveis em tampão fosfato salino (t1/2 entre 4 e 5 dias) e em plasma humano diluído a 80% (v/v) (t1/2 entre 8 e 11 horas). O composto 41 revelou ser o mais estável quer em tampão fosfato salino quer em plasma humano diluído a 80% (v/v), mas revelou-se o pior substrato da enzima; nestes ensaios, os 3 híbridos apresentaram t1/2 entre 2 e 21 minutos, quando testados na presença de 100 U de enzima/mL de solução. Os compostos 33a-b e 41 foram igualmente avaliados face à sua atividade citotóxica em diferentes linhas celulares de melanoma. O híbrido 41 é o composto mais ativo na linha celular humana A375, com um IC50 = 41 ± 3 μM. De entre os compostos estudados, o híbrido 41 é o melhor candidato a ser um futuro fármaco para aplicação na terapia do melanoma.Melanoma is the rarest type of skin cancer, but it is also the one with the highest associated mortality rate. Despite the arrival of new therapeutic options in recent years, the existing therapy for this disease has a lower than desirable rate of effectiveness, so the discovery of new drugs for melanoma remains a topic of research. In this dissertation, is reported the synthesis of hybrid molecules 33a-b and 41. These novel hybrids gather in the same compound two pharmacophores that act in melanoma cells: a triazene (class of molecules that include drugs already used for this type of cancer) and a sulfur tyrosine-derived compound (substrate of the enzyme tyrosinase, which is overexpressed in many melanomas, therefore allowing a selective release of the drug in melanoma cells). The stability of hybrids 33a-b and 41 was studied in different assays, which assessed the stability of the compounds in phosphate buffered saline, human plasma diluted to 80% (v/v), and in the presence of the enzyme tyrosinase. The hybrids 33a-b and 41 demonstrated to be stable in phosphate buffered saline (t1/2 between 4 and 5 days) and in human plasma diluted to 80% (v/v) (t1/2 between 8 and 11 hours). Compound 41 proved to be the most stable either in phosphate buffered saline and in human plasma diluted to 80% (v/v), but it also proved to be the worst substrate of the enzyme; in these tests, the hybrid compounds presented t1/2 between 2 and 21 minutes (100 U/mL of the enzyme). Compounds 33a-b and 41 were also evaluated for their cytotoxic activity in different melanoma cell lines. The hybrid 41 demonstrated to be the most active compound in the human cell line A375, with an IC50 = 41 ± 3 μM. Among the compounds studied, the hybrid 41 is the best candidate to be a future drug in melanoma therapy.Com o patrocínio do MedOrgChem Group - Laboratório 104 FFUL.Francisco, Ana PaulaMendes, Maria EduardaRepositório da Universidade de LisboaAntónio, Catarina Teixeira2021-04-092021-02-262024-04-09T00:00:00Z2021-04-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54430TID:203014430porinfo:eu-repo/semantics/embargoedAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:47Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54430Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:15.290112Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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