Desenvolvimento de moléculas híbridas para o tratamento do melanoma maligno metastático

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gonçalves, Andreia Filipa Alcanena
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/40053
Resumo: Tese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018
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spelling Desenvolvimento de moléculas híbridas para o tratamento do melanoma maligno metastáticoCancroMelanoma malignoTriazenosTirosinaseAnálogos de enxofre da tirosinaTeses de mestrado - 2018Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Ciências da SaúdeTese de mestrado, Química Farmacêutica e Terapêutica, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2018Skin cancer is classified as non-melanoma skin cancer or malignant melanoma. The last one is considered the most dangerous skin cancer since it is the most aggressive malignant tumour of the human species. Currently, the therapeutic approaches exhibit low response levels and limited survival rates. The incidence of malignant melanoma is increasing in western countries. Thus, the development of novel drugs for malignant melanoma treatment is crucial. Hybridization of compounds is one of the latest and most promising approaches for designing new molecular entities with anticancer properties. In this dissertation we synthesized a new series of hybrid molecules with two different pharmacophores: the monomethyltriazene, a DNA alkylator is coupled with a sulfur analogue of tyrosine with specific melanocytotoxic properties. The melanocytotoxic agent acts as a tyrosinase substrate in the malign melanocyte environment, and then releases the cytotoxic agent in loco, improving the targeting properties of the compounds. The synthesized hybrid molecules were evaluated for their chemical and enzymatic stability. All compounds revealed to be chemically stable in isotonic phosphate buffer (PBS) at physiologic pH (t1/2 > 10 days) and are slowly hydrolysed in human plasma (76 h < t1/2 < 173 h). Additionally, the synthesized hybrid molecules were also evaluated as tyrosinase substrates. All the compounds are excellent tyrosinase substrates (10 sec < t1/2 < 30 sec). The most rapidly oxidized compound releases MMT after 10 seconds. In vitro cytotoxic evaluation of the synthesized hybrids showed IC50 values in the micromolar range in murine (B16F10, CT-26) and human (MNT-1, HCT-116) melanoma and colon cancer cell lines, respectively. Moreover, a keratinocyte human cell line, HaCat, was also tested as control and IC50 values were higher than those obtained for cancer cell lines demonstrating the specificity of the synthesized compounds towards tumour cells. Hybrid compounds 31 constitute very promising candidates to malignant melanoma chemotherapy.O cancro da pele pode ser classificado em cancro da pele não melanoma (CPNM) e em melanoma maligno. Este último é considerado o cancro da pele mais perigoso e um dos tumores malignos mais agressivos da espécie humana. Todos os regimes terapêuticos atuais apresentam níveis de resposta baixos e taxas muito limitadas de sobrevivência. A sua incidência, nos países ocidentais, é bastante elevada e a sua tendência é para aumentar representando uma preocupação constante. Por isso, é de crucial importância o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do melanoma maligno. A hibridação de compostos é uma das abordagens da química medicinal mais recentes e promissoras na conceção de novas moléculas com propriedades anticancerígenas. Nesta dissertação foi sintetizada uma nova biblioteca de moléculas híbridas com dois farmacóforos diferentes: o monometiltriazeno, um agente alquilante do DNA que é acoplado com um análogo da tirosina que contém enxofre com propriedades melanocitotóxicas. O agente melanocitotóxico atua como substrato da tirosinase, e, ao ser atingido o melanócito maligno o fármaco citotóxico é libertado in loco, melhorando a seletividade dos compostos para o alvo. Os compostos híbridos sintetizados foram avaliados quanto à sua estabilidade química e enzimática. Todos os compostos revelaram ser quimicamente estáveis em tampão fosfato salino a pH fisiológico (t1/2 > 10 dias) e são lentamente hidrolisados em plasma humano (76 h < t1/2 < 173 h). Adicionalmente, os compostos híbridos também foram avaliados como substratos da tirosinase. Todos os compostos são excelentes substratos da tirosinase (10 seg < t1/2 < 30 seg). O composto mais rapidamente oxidado liberta o MMT após 10 segundos de contacto com a enzima. A avaliação da citotoxicidade in vitro permitiu avaliar os híbridos sintetizados, que mostraram valores de IC50 na ordem os micromolar em linhas celulares murinas (B16F10, CT-26) e humanas (MNT-1, HCT-116) de melanoma e de cancro do colón, respetivamente. Para além disso, uma linha celular humana de queratinócitos saudáveis, HaCat, foi também testada como controlo e os valores de IC50 foram mais elevados que os valores obtidos para as linhas tumorais, o que demonstra a especificidade dos compostos sintetizados para as células tumorais. Os compostos híbridos 31 revelaram ser candidatos promissores para aplicação na quimioterapia do melanoma.Francisco, Ana PaulaGaspar, Maria ManuelaRepositório da Universidade de LisboaGonçalves, Andreia Filipa Alcanena2021-07-13T00:30:17Z2018-07-1320182018-07-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/40053TID:201952432porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T16:39:08Zoai:repositorio.ul.pt:10451/40053Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:53:47.366726Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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