Creatine protects against rotenone induced cell death of cerebellar granule neurons

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Fortalezas, Sofia Isabel Almeida
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/11528
Resumo: Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2012
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spelling Creatine protects against rotenone induced cell death of cerebellar granule neuronsParkinson's diseaseCerebellar granule neuronsRotenoneCreatineEpicatechinKaempferolEnergetic failureTeses de mestrado - 2012Tese de mestrado, Ciências Biofarmacêuticas, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia, 2012Parkinson´s Disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative brain disorder worldwide. Nevertheless, there is lack of certainty on the pathophysiology of the neurodegenerative mechanisms underlying PD. Several neurotoxins, rotenone among them, have been shown to induce parkinsonism-like brain degeneration and are widely used in cellular and animal models of PD. In spite of an extensive association of PD with dopaminergic neuron degeneration of the substantia nigra pars compacta, other brain areas like the cerebellum have been more recently implicated in the pathology of the disease. Therefore, we used a rotenone/cerebellar granule neurons (CGN) model to study not only the potential of creatine (as ergogenic compound), epicatechin and kaempferol (as antioxidant compounds) to afford neuroprotection against rotenone neurotoxicity but also to better understand the cellular mechanisms underlying this neurotoxicity. Our results revealed a strong protection by creatine against rotenone-induced CGN death, while kaempferol did not afford a significant protection and epicatechin elicited at most a very weak protection. On the contrary, kaempferol also antagonized the protective effect of creatine. These results lend support to the potential use of creatine in PD therapeutics, and alert for the avoidance of the consumption of foods or infusions with high content in kaempferol. Furthermore, we noted that rotenone triggered an energetic failure in CGN as a primary event, supported not only by the protection afforded by creatine but also by a deregulation in calcium homeostasis thought voltage operate calcium channels type L and N-Methyl-D-aspartate receptors stimulation and store-operated calcim entry inhibition, by the elevation of AMP-kinase active levels and by mitochondrial membrane depolarization. Rotenone also promoted an enhanced production of reactive oxygen species and a weak nitrosative stress, but only as a later event in the development of CGN death. In conclusion, our results support a role for creatine in affording neuroprotection against rotenone neurotoxicity, through a mechanim that prevent an energetic failure.A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente a nível mundial. Apesar disso, são ainda pouco conhecidos os mecanismos neurodegenerativos que estão por detrás desta doença. Varias neurotoxinas, nas quais se inclui a rotenona, têm vindo a ser demonstradas como indutoras de degenerescência cerebral de tipo-Parkinsonismo e são, por isso, vastamente utilizadas em modelos celulares e animais da doença de Parkinson. Apesar da extensiva associação entra a doença de Parkinson e a degenerescência dos neurónios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta, mais recentemente, outras áreas cerebrais, nomeadamente o cerebelo, têm sido implicadas na patogénese da doença. Portanto, neste trabalho, foi utilizado um modelo celular de neurónios granulares do cerebelo expostos à neurotoxina rotenona. Este modelo foi utilizado, não só para estudar a capacidade da creatina (como composto ergogénico) e de epicatequina e kaempferol (como antioxidantes) em proteger contra a neurotoxicidade despoletada pela rotenona, mas também para melhor entender os mecanismos subjacentes a esta neurotoxicidade. Os resultados obtidos revelaram que a creatina apresenta uma elevada protecção contra a morte celular, induzida pela rotenona nos neurónios granulares do cerebelo, enquanto o kaempferol não ofereceu qualquer protecção e a epicatequina, por sua vez, promoveu uma protecção demasiado fraca. Pelo contrário, o kaempferol demostrou um efeito antagónico relativamente à creatina. Os resultados suportam, assim, o potencial uso da creatina na terapêutica da doença de Parkinson e alertam para que se evite o consumo de comidas e infusões com um elevado conteúdo em kaempferol nesta mesma terapêutica. Para além disso, os nossos resultados revelaram que a rotenona como evento primário conduz a uma falência energética nos neurónios granulares do cerebelo. Esta conclusão é suportada, não só pela protecção exercida pela creatina, mas também pela observação de uma desregulação nos níveis citosólicos de cálcio através de uma estimulação dos canais de cálcio do tipo L operados por voltagem e dos receptores N-Metil-D-aspartato e pela inibição da entrada capacitativa de cálcio; pelo aumento dos níveis da AMP-quinase activa e ainda pela despolarização da membrana mitocondrial. A rotenona promoveu, por fim, a produção de espécies reactivas de oxigénio e um stresse nitrosativo fraco, no decurso da morte dos neurónios granulares do cerebelo. Em suma, os resultados suportam a utilização da creatina como composto neuroprotector contra a neurotoxicidade exercida pela rotenona, através da prevenção da ocorrência de uma falência energética.Funded by ERASMUS fellowship (29206-IC-1-2007-1-PT-ERASMUS-EUCX-1, registo nº 38/SMP/2011) and grant GR10092 of Junta de Extremadura with FEDER cofinanciatitionGutiérrez Merino, CarlosRodrigues, Cecília M. P.Repositório da Universidade de LisboaFortalezas, Sofia Isabel Almeida2014-07-29T18:30:23Z20122012-01-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/11528enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T15:57:48Zoai:repositorio.ul.pt:10451/11528Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T21:35:12.293152Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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