Real-world effectiveness of gene therapy Zolgensma® (Onasemnogene Abeparvovec-xioi) for the treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Figueiredo, Ana Cristina Martins de
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54451
Resumo: Tese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Real-world effectiveness of gene therapy Zolgensma® (Onasemnogene Abeparvovec-xioi) for the treatment of Spinal Muscular Atrophy (SMA)Gene therapyZolgensma®SMARWECRISPR-Cas9Teses de mestrado -2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Regulação e Avaliação do Medicamento e Produtos de Saúde, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.A Atrofia Muscular Espinal (AME) é a principal causa genética de mortalidade infantil com uma incidência de aproximadamente 1 em cada 10 mil recém-nascidos estando associada a consideráveis implicações clínicas e económicas. A AME é uma doença neurodegenerativa autossómica recessiva, resultante de disrupções homozigóticas do exão 7 existente no gene SMN1 localizado no cromossoma 5q13, originando subsequente redução dos níveis de expressão da proteína SMN e degeneração dos neurónios motores presentes nas células da medula espinal. O gene homólogo SMN2 contém uma mutação silenciosa no exão 7 e não consegue compensar a perda do gene SMN1 devido a um splicing aberrante do pré-mRNA que ocorre em 90% das transcrições, dando origem à produção de uma proteína SMN instável. A gravidade da doença e o fenótipo clínico da AME correlacionam-se com o número de cópias do gene SMN2. Os doentes que apresentam um menor número de cópias do gene SMN2 tem tipicamente um quadro clínico de doença mais grave. Por essa razão, assumimos que a determinação do número de cópias do gene SMN2 é essencial para estabelecer correlações fenótipo-genótipo e prever a evolução da doença AME. Dependendo da gravidade dos sintomas e da idade de início das manifestações clínicas a AME é dividida em cinco fenótipos diferentes. Dos cinco fenótipos da AME, a AME I é considerada como uma das formas mais graves, com início de sintomas anteriores aos 6 meses de idade e com perda precoce de neurónios motores, resultando em fraquesa muscular progressiva, paralisia bulbar, insuficiência respiratória e morte. Com base na literatura científica disponível foi possível identificar que apesar das causas genéticas da AME serem bem conhecidas, muitos aspectos da sua patogénese permanecem pouco clarificados, e até á presente data apenas três fármacos foram aprovados (Risdiplam, Nusinersen e Onasemnogene Abeparvovec-Xioi). Embora assegurando resultados extraordinários, estas terapias demonstraram algumas limitações importantes, incluíndo os elevados custos de aquisição e efeitos a longo prazo ainda desconhecidos. O Risdiplam é uma pequena molécula modificadora do splicing de mRNA administrada oralmente, que permite ao gene SMN2 produzir uma proteína SMN funcional. O Nusinersen é um oligonucleotídeo antisense administrado intratecalmente que promove a inclusão do exão 7 nas transcrições do mRNA do gene SMN2, resultando no consequente aumento da expressão da proteína SMN funcional. O Zolgensma® é um medicamento inovador de terapia génica, composto por um vetor AAV9 que contém o gene humano SMN1 sob o controlo do promotor chicken β-actin, permitindo o aumento da proteína funcional SMN nos neurónios motores e consequente melhoria acentuada da função neuronal e muscular. O Zolgensma® utiliza uma tecnologia de DNA auto-complementar, o que permite ao transgene formar rapidamente um epissoma funcional, resultando num efeito terapeutico com ação imediata, e com apenas uma única administração pode provavelmente resultar em efetividade a longo prazo. Como muitas das vezes inevitável com as doenças orfãs, a aprovação regulementar do Zolgensma® foi fundamentada em dados clínicos limitados, cujos ensaios clínicos englobaram apenas um subgrupo de doentes maioritáriamente nos estádios iniciais da doença e com um curto período de observação clínica. Apesar do RWD nunca alcançar a validade interna dos ensaios clínicos aleatorizados, este pode contribuir significativamente para a validação da efetividade e segurança a longo prazo no que respeita à terapia génica para a AME. No que respeita aos ensaios clínicos de fase I START e de fase III STR1VE, os doentes pediátricos com AME que receberam uma dose única da terapia génica Zolgensma®, demonstraram melhorias notáveis em termos de sobrevida e necessidade de ventilação permanente assistida sem precedente na história natural da AME. No corrente estudo exploramos como a performance clínica da terapia génica Zolgensma® no mundo real poderá impactar os doentes pediátricos com AME em termos de sobrevida, necessidade de ventilação permanente assistida e alcance da função motora a longo prazo. Os resultados foram sugestivos de que uma única dose da terapia génica Zolgensma® em doentes pediátricos com AME foi associada à redução da necessidade de suporte pulmonar e nutricional, ocorrendo uma melhoria acentuada da função motora e consequente diminuição da taxa de hospitalização no mundo real. Como é evidente, estes dados são importantes indicadores de que a experiência do mundo real para estes doentes pediátricos com AME reflete o que previamente foi observado nos ensaios clínicos START e STR1VE da terapia génica Zolgensma®. Consideramos que a terapia génica Zolensma® apresenta efetividade pelo facto de que não existiu diminuição de efeito ou regressão clínica no que respeita á função motora em doentes pediátricos com AME. Foi realizada uma extensiva revisão da literatura verificando-se que a terapia génica Zolgensma® aparenta ter uma vantagem no que respeita à eficácia e efetividade em relação ao Nusinersen em termos da sobrevida, da necessidade de utilização de ventilação permanente assistida e da melhoria da função motora. De acordo com a investigação conduzida concluiu-se que as terapias génicas apresentam a promessa de fornecer avanços terapêuticos significativos e benefícios clínicos duráveis com um único ciclo de tratamento, enquanto que os respetivos elevados custos de investigação, desenvolvimento, e produção desafiam os orçamentos de saúde. Os nossos resultados são sugestivos de que os pagamentos em anuidades em combinação com esquemas de reembolso baseados em outcomes clínicos reduzem as consequências da incerteza no que concerne as decisões de financiamento e permitem um maior acesso dos doentes às terapias inovadoras sem exceder o orçamento disponível. Para complementar a revisão de evidência, foi investigada a relação de custo-efectividade da terapia génica Zolgensma®, onde a administração única do Zolgensma® demonstrou ser custo-efectiva em comparação com a administração crónica do Nusinersen no que respeita a doentes pediátricos com AME. Da pesquisa efetuada identificamos que a terapia génica testemunhou sucessos precoces e trágicos fracassos em ambiente clínico, onde a descoberta e o desenvolvimento do sistema CRISPR-Cas9 proporcionou uma segunda oportunidade para a terapia génica recuperar do seu estigma, e provar ser uma estratégia terapêutica valiosa. Nos últimos anos, tem-se verificado uma explosão de interesse no sistema de edição de genoma CRISPR-Cas9 pelo facto de ser uma ferramenta acessível e programável, tal que tem vindo a revolucionar o mundo da ciência, especialmente no domínio da biologia molecular. Para além do mais a ferramenta de edição do genoma, CRISPR-Cas9 oferece diversas vantagens sobre as restantes e convencionais meganucleases (ZFN e TALEN), tais como apresentar um design simples e ser de fácil utilização, o que torna o sistema CRISPR-Cas9 custo-efetivo e conveniente para vários propósitos de edição de genoma incluíndo os estudos de terapia génica. Em 2016, foi realizado o primeiro ensaio clínico com a tecnologia CRISPR-Cas9, tendo sido promissor no que respeita ao uso translacional do sistema CRISPR-Cas9 em doenças monogénicas humanas, visto ter apresentado potencial para efeitos terapêuticos a longo prazo após um único ciclo de tratamento. Da investigação conduzida verificamos que a modalidade de administração do sistema CRISPR-Cas9 influencia significativamente a segurança, eficácia e efetividade terapêutica, e os vetores AAV são os principais candidatos para uma administração eficiente do sistema CRISPR-Cas9 no que respeita à edição de genoma in vivo. Neste contexto, assumimos que na era da medicina de precisão o sistema CRISPR-Cas9 contribuiu para avanços científicos significativos no domínio da edição do genoma e finalizamos esta investigação demonstrando como a ferramenta de edição de genoma CRISPR-Cas9 pode ser empregue como estratégia terapêutica para a AME I.Spinal Muscular Atrophy (SMA) is the leading genetic cause of infant mortality, with an incidence of approximately 1 in 10 000 newborns being associated with a considerable clinical and economic burden. SMA is an autosomal recessive neurodegenerative disease, caused by exon 7 homozygous disruptions in the Survival Motor Neuron (SMN)1 gene on chromosome 5q13, resulting in decreased levels of SMN protein expression and Motor Neuron (MN) degeneration in the spinal cord cells. The homologous SMN2 gene harbors a silent mutation in exon 7 and fails to fully compensate for SMN1 gene loss due to aberrant pre-mRNA splicing in 90% of the transcripts, leading to the production of an SMN unstable protein. The SMA disease severity and clinical phenotype correlate with the SMN2 copy number, whereas patients with fewer SMN2 copy numbers typically have a more severe clinical disease course. Depending on the symptom's severity and age of onset, SMA is divided into five different phenotypes. Of the five SMA phenotypes, SMA I is one of the most severe, with symptom onset before age six months, and MN early loss, resulting in progressive muscle weakness, bulbar paralysis, respiratory failure, and death. From the available scientific data, it was possible to identify that even if the SMA genetic causes are well-known, several aspects of its pathogenesis remain unclear, and only three drugs have been recently approved (Risdiplam, Nusinersen, and Onasemnogene Abeparvovec-Xioi). Although assuring outstanding results, these therapies show some important limitations, including high acquisition costs and still unknown long-term effects. As often inevitable with orphan diseases, the Zolgensma® Gene Replacement Therapy (GRT) regulatory approval for SMA treatment was based on limited clinical data. Although Real-World Data (RWD) collections can never reach the Randomized Clinical Trials (RCTs) internal validity, they can significantly contribute to evaluate the long-term effectiveness and safety of gene therapy for SMA. In the current study, we further explored how Zolgensma® GRT real-world clinical performance could impact SMA pediatric patients in terms of survival, need for permanent assisted ventilation, and motor milestone achievement. Results suggested that the one-time Zolgensma® GRT dosing in SMA infants was associated with reduced pulmonary support requirements and improved motor function over the follow-up period. From our investigation, we further conclude that gene therapies hold the promise of providing significant therapeutic breakthroughs, and durable clinical benefits from a single treatment cycle, whereas the research and development high costs, and translation into prices challenge healthcare budgets. We have found that the annuity-based payments in combination with outcome-based reimbursement schemes reduce the uncertainty consequences considering financial decisions, allowing for increased patient access to innovative therapies without exceeding the net budget impact. To complement the current evidence, we investigated Zolgensma® GRT cost-effectiveness, whereas single-dose Zolgensma® GRT was considered to be cost-effective compared to chronic Nusinersen in regard to SMA pediatric patients. From our research, we further identified that the Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-Cas9 technology discovery and development proved to be promising for translational use in human monogenic diseases, as it had the potential for long-term therapeutic effects after a single treatment cycle. In the era of precision medicine, the CRISPR-Cas9 system has greatly expedited significant scientific advances in the genome-editing field and we finalize this investigation by providing a comprehensive overview of the CRISPR-Cas9 genome-editing tool as a therapeutic strategy for SMA I.Marques, Rui Pedro Pinheiro GonçalvesCorreia, Ana Paula Mecheiro de Almeida Martins SilvestreRepositório da Universidade de LisboaFigueiredo, Ana Cristina Martins de2022-09-13T12:02:36Z2021-12-152021-07-232021-12-15T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54451TID:202966690enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:50Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54451Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:16.646022Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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