Atividade antimicrobiana de derivados da 5-amino-imidazol-4-carboxamidrazona

• Autor(a) principal: Gabriel, Carla Patrícia Morais Sequeira
• Data de Publicação: 2014
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10284/6233
• topic: Domínio/Área Científica::Ciências Naturais::Ciências Biológicas; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas::Biotecnologia Médica

Nas últimas décadas as infeções fúngicas têm-se tornado uma das principais causas de infeções hospitalares nos países desenvolvidos. Vários fatores, como a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), a neutropenia associada à quimioterapia anti-tumoral ou a imunossupressão induzida por fármacos, têm contribuído para o aumento das infeções fúngicas sistémicas oportunistas. Para além disso, as infecções fúngicas são um problema não apenas para indivíduos imunocompremetidos mas também para indivíduos saudáveis, devido ao aparecimento de estirpes multirresistentes. Por esta razão, as doenças fúngicas são actualmente consideradas um problema grave em todo o mundo. Neste sentido é importante a pesquisa e o desenvolvimento de novos antifúngicos de forma a melhor a eficácia das terapias convencionais. O objectivo deste trabalho consistiu na: (i) avaliação da atividade antibacteriana e antifúngica de derivados da 5-amino-imidazol-4-carboxamidrazona, a sua relação estrutura actividade e elucidação do seu possível mecanismo de ação; (ii) determinação do efeito dos melhores compostos no sistema imune; (iii) avaliação da atividade destes sobre a formação de biofilme bem como contra biofilmes pré-estabelecidos, em substratos de nanohidroxiapatite. Os resultados obtidos demonstraram que os compostos estudados têm uma atividade muito limitada em Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli, mas são, no geral, providos de atividade antifúngica. Pela comparação das atividades em Candida albicans, C. krusei, C. parapsilosis e Cryptococcus neoformans foi possível, com base na relação estrutura/atividade, selecionar três compostos líderes, as (Z)-5-amino-N'-aril-1-metil-1H-imidazol-4-carbohidrazonamidas: [aril= fenil (2h), 4-fluorofenil (2k), 3-fluorofenil (2l)]. Os derivados de imidazol 2h, 2k e 2l inibiram fortemente o crescimento de C. krusei e C. neoformans embora a sua atividade em fungos filamentosos tivesse sido baixa quando comparado com a atividade em leveduras. Para além disso é de salientar a atividade fungicida dos compostos 2h e 2k contra C. krusei. No que se refere ainda ao mecanismo de ação antifúngica, 2h, 2k e 2l inibiram a atividade mitocondrial de C. krusei enquanto apenas o composto 2k foi capaz de o fazer quando se tratava de C. albicans. O composto 2h foi ainda capaz de inibir significativamente a transição dimórfica sendo que a formação do tubo germinativo é um importante fator de virulência de C. albicans. Relativamente à atividade no sistema imune, estes compostos apresentaram um efeito inibidor da proliferação de células mononucleares humanas estimuladas por fitohemaglutinina e da produção de óxido nítrico (NO) pela linha celular de macrófagos de ratinho RAW 264.7, após estimulação por Lipopolissacarídeo (LPS). Para além disso verificou-se uma acentuada redução na formação do biofilme por C. albicans e C. krusei em nanohidroxiapatite (nanoHA) particularmente para o composto 2l. Em conclusão estes compostos mostraram ter potencial para futura aplicação no tratamento de micoses provocadas por Candida sp e C. neoformans bem como no tratamento ou prevenção de infecções fúngicas associadas a dispositivos médicos. Além disso, podem permitir o desenho de novas estratégias para prevenção/tratamento de micoses oportunistas em doentes recetores de transplantes.