Mecanismos de resistência do melanoma metastático à quimioterapia e abordagem de novos alvos terapêuticos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pinto, Carolina Marques
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/57714
Resumo: Trabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
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spelling Mecanismos de resistência do melanoma metastático à quimioterapia e abordagem de novos alvos terapêuticosMelanoma metastáticoGenéticaQuimioterapiaResistênciaTerapias moleculares direcionadasImunoterapiaMestrado integrado - 2022Ciências da SaúdeTrabalho Final de Mestrado Integrado, Ciências Farmacêuticas, 2022, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.O cancro da pele viu a sua incidência aumentar a passos largos no decorrer dos últimos anos. O melanoma cutâneo, em particular, tornou-se objeto de especial atenção por parte da Comunidade Médica, dada a sua extraordinária capacidade de proliferação e invasão locais e à distância, responsáveis por consequências dramáticas na Saúde mundial. Além do reforço das medidas de prevenção e deteção precoces, os recentes números obrigaram a uma mudança de paradigma na abordagem terapêutica da doença. Ultrapassada a oportunidade de remoção cirúrgica localizada, a utilização da Dacarbazina, isolada ou em regime de combinação com a IL-2, constituiu o padrão de tratamento do melanoma metastático durante mais de 30 anos. A rápida adaptação tumoral aos seus efeitos, no entanto, originou apenas soluções paliativas para a grande maioria dos doentes, já fragilizados pela substancial toxicidade destes agentes. A melhor compreensão dos fundamentos genéticos implicados na origem e progressão do melanoma foram a chave para o início de uma nova era na sua gestão. Na passada década, foram desenvolvidas terapias direcionadas para os produtos das mutações mais frequentemente presentes nas células displásicas. Entre os fármacos inibidores BRAF (Vemurafenib e Dabrafenib) e os inibidores MEK (Trametinib e Cobimetinib), foram conseguidas respostas clínicas impressionantes, com resultados revolucionários na sobrevivência dos doentes avançados. Em paralelo, a valorização do Sistema Imunitário no combate ao cancro mostrou-se essencial no fortalecimento do papel da imunoterapia no seu tratamento. Com sucesso, o bloqueio dos pontos de atenuação da imunidade expressos à superfície das células T através de anticorpos monoclonais anti-CTLA-4 (como o Ipilimumab) e anti-PD-1 (Nivolumab e Pembrolizumab) abriu caminho a respostas excecionalmente duradouras. O recurso à viroterapia com Talimogene Laherparepvec revelou-se ainda uma estratégia útil em situações de doença localmente avançada e/ou metastática não visceral que não satisfazem os critérios de elegibilidade necessários para a atuação sistémica. Entretanto, a plasticidade do microambiente tumoral foi apontada como a possível próxima grande ameaça ao tratamento do cancro. Em conjunto com a vasta experiência adquirida no caminho percorrido até à entrada das mais recentes opções no mercado farmacoterapêutico, esta poderá constituir uma oportunidade de intensificar o armamento antineoplásico atual, e proporcionar novas ferramentas para uma eficaz atuação contra malignidades como o melanoma metastático.Skin cancer has seen its incidence drastically increase over the last few years. Cutaneous melanoma, in particular, has become a subject of special attention by the Medical Community, given its extraordinary capacity for local and distant proliferation and invasion, responsible for dramatic consequences on global Health. In addition to strengthening prevention and early detection measures, recent figures have forced a paradigm shift in the therapeutic approach to the disease. Once lost the opportunity for localized surgical removal, the use of Dacarbazine, alone or in combination with IL-2, has been the standard of treatment for metastatic melanoma for more than 30 years. The rapid tumor adaptation to its effects, however, resulted in only palliative solutions for the majority of patients, already weakened by the substantial toxicity of these agents. A better understanding of the genetic foundations involved in the origin and progression of melanoma was the key to the beginning of a new era in its management. In the past decade, therapies that target the products of the mutations most frequently present in dysplastic cells have been successfully developed. Between both BRAF inhibitor drugs (Vemurafenib and Dabrafenib) and MEK inhibitors (Trametinib and Cobimetinib), impressive clinical responses have been achieved, with revolutionary results in the survival of advanced patients. In parallel, the enhancement of the Immune System in the fight against cancer has proved to be essential in reinforcing the role of immunotherapy in its treatment. The blockade of the immune attenuation points expressed on the surface of T cells by anti-CTLA-4 (such as Ipilimumab) and anti-PD-1 (Nivolumab and Pembrolizumab) monoclonal antibodies paved the way for exceptionally long-lasting responses. The use of Talimogene Laherparepvec virotherapy has also proved to be a useful strategy in situations of locally advanced and/or non-visceral metastatic disease that do not meet the eligibility criteria for systemic action. Nonetheless, the plasticity of the tumor microenvironment has been pointed as the next possible threat to cancer treatment. Together with the experience acquired along the path to the entry of the most recent options in the pharmacotherapeutic market, this could be an opportunity to intensify the current antineoplastic armament, and provide new tools for an effective action against malignancies such as metastatic melanoma.Mendes, Maria Eduarda Romãozinho de Almeida EstevesRepositório da Universidade de LisboaPinto, Carolina Marques2023-05-31T13:42:04Z2022-07-202022-06-302022-07-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/57714TID:203152220porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:05:37Zoai:repositorio.ul.pt:10451/57714Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:07:48.961868Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
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