The Role of Progesterone Receptor Membrane Component 1 (PGRMC1) in Cytochromes P450 (CYP)- Mediated Drug Metabolism and its Implication in Chemotherapy Resistance

• Autor(a) principal: Barata, Isabel Sousa
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/137621
• topic: Atividade de CYPs; Citocromos P450 (CYPs); Metabolismo de Fármacos; Progesterone Receptor Membrane Component 1 (PGRMC1); Cytochromes P450 (CYP); Drug Metabolism; Ciências Médicas

RESUMO: Citocromos P450 (CYPs) são extremamente relevantes no metabolismo de endobióticos e xenobióticos. A variabilidade na expressão e atividade de CYPs, entre indivíduos, pode dar origem a fenótipos metabólicos distintos. Variações no fenótipo metabólico de CYPs microssomais podem também ser causadas por interação diferencial com outras proteínas, destacando-se o seu fornecedor de eletrões obrigatório, a citocromo P450 oxidorredutase (CPR), mas também o citocromo b5 (cyt b5) e a progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1). PGRMC1 possui uma região que coordena o grupo heme, semelhante àquela que encontramos no cyt b5, que permite a sua dimerização através de empilhamento hidrofóbico heme heme. A dimerização poderá ser potencialmente determinante para a interação PGRMC1:CYPs. Estas interações sugerem um papel no metabolismo mediado por CYP, com potenciais implicações a nível da quimiorresistência e proliferação do cancro. A sobre-expressão da PGRMC1 em vários tipos de cancros torna-a num potencial biomarcador e alvo terapêutico. Trabalho anterior levado a cabo no nosso laboratório, utilizando um modelo in house, que permite a co-expressão de CYPs, PGRMC1 e CPR de origem humana, evidenciou um efeito da PGRMC1 na atividade dos CYPs. Este efeito aparenta ser dependente da isoforma CYP e do substrato. No presente trabalho, utilizaram-se linhas celulares de cancro de mama (CM), uma sensível (MCF-7) e outras resistentes (MCF-7-resistente e KCR) à doxorubicina (DOX), de modo a avaliar o papel da expressão da PGRMC1 na resistência à DOX e o seu efeito no complexo CYP. A expressão de genes envolvidos no metabolismo de xeno- e endobióticos em células resistentes à DOX foi estudada. Não foram observadas diferenças nos perfis de expressão de mRNA de PGRMC1 entre células MCF-7 resistentes e não resistentes. No entanto, os resultados sugerem um papel das vias metabólicas dos ácidos araquidónico e retinóico na resistência inicial à DOX em CM. Apesar de expressarem níveis de CYPs (mRNA) relativamente baixos, as células de CM parecem ser competentes no metabolismo de fármacos.