Protective effect of red blood cell pyruvate kinase deficiency against malaria – is there a role for the host cell membrane?

• Autor(a) principal: CARVALHO, Maria Duarte de
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/129342
• topic: Ciências biomédicas; Biologia molecular; Malária; Plasmodium falciparum; Eritrócito; 2,3-difosfoglicerato; Domínio/Área Científica::Ciências Médicas

A malária é uma doença infeciosa causada por parasitas unicelulares do género Plasmodium. Representa um grave problema de saúde pública, associado a altas taxas de mortalidade e agravado pela rápida emergência de resistências a inseticidas e a fármacos, pelo que é essencial insistir na procura de novas abordagens e ferramentas para combater a malária. Os parasitas da malária coexistem com os humanos há milhares de anos, e existe uma relação muito forte entre o hospedeiro e o parasita. Observa-se frequentemente uma pressão seletiva sobre alterações do eritrócito associadas a resistência contra a malária. A possibilidade de reproduzir mecanismos de proteção naturais através de terapias dirigidas ao hospedeiro é promissora. A deficiência em piruvato cinase (PKD) é uma enzimopatia hereditária associada a uma redução da suscetibilidade à malária. O mecanismo da proteção ainda não é conhecido, mas em casos de PKD há alterações metabólicas, nomeadamente um declínio nos níveis de ATP do eritrócito e um aumento na concentração do intermediário glicolítico 2,3- bifosfoglicerato (2,3-BPG, metabolito endógeno). Estudos preliminares mostraram que a adição extracelular in vitro do composto 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG, composto sintético equivalente ao 2,3-BPG) a culturas de P. falciparum leva à redução dos níveis de invasão, indicando um efeito sobre o parasita ou sobre a célula hospedeira. O objetivo desta tese foi estudar o efeito do composto 2,3-DPG em eritrócitos humanos, pela caracterização e análise das propriedades morfológicas, biomecânicas e do potencial elétrico das membranas de células infetadas e não infetadas e avaliar se a capacidade do parasita para sair de uma célula, ou de invadir uma nova célula seriam comprometidas na presença do composto. Os resultados obtidos mostram que o 2,3-DPG causa alterações na membrana do eritrócito, que não parecem interferir com a capacidade do parasita para sair ou infetar novas células alteradas. A análise preliminar de esquizontes maduros indica que a maturação dos parasitas pode ser comprometida na presença de 2,3-DPG.