Análise protetora de derivados de luteolina num modelo de Huntington

• Autor(a) principal: Oliveira, Ana Margarida Alves de
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/10722
• topic: Bioquímica clínica; Doenças do sistema nervoso; Stresse oxidativo

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa causada pela mutação no gene HD que codifica a proteína huntingtina, expressa em todas as células do organismo humano. Esta mutação resulta na alteração de múltiplos mecanismos intracelulares que conduzem à disfunção metabólica e mitocondrial, stresse oxidativo e morte celular por apoptose. No entanto, não existe uma terapêutica capaz de atenuar os processos neurodegenerativos característicos da doença. Assim, neste trabalho avaliou-se a atividade neuroprotetora de derivados da luteolina (3-alquil-3’,4’,5,7-tetra-hidroxiflavonas, contendo cadeias alquilo com 1, 4, 6 e 10 carbonos), através da análise da citotoxicidade, quantificação de peróxidos intracelulares, determinação da atividade da caspase-3 e avaliação dos níveis do rácio Bax/Bcl-2 e a proteína mitocondrial AIF, numa linha celular neuronal, STHdh, obtida do estriado de murganhos knock-in homozigóticos que expressam a mutação da huntingtina com 111 glutaminas (STHdh111/111) versus células normais que expressam a huntingtina wild type com 7 glutaminas (STHdh7/7), derivada de murganhos controlo. A capacidade redutora das células Q7 e Q111 mostrou ser semelhante após tratamento com a luteolina e o Lut-C1. Quando as células foram tratadas com Lut-C4, Lut-C6 e Lut-C10 o mesmo efeito só foi verificado após a exposição a concentrações superiores (10 e 25 μM). Nas concentrações testadas, os compostos não induziram alterações significativas da integridade membranar nas células. Por outro lado, após tratamento com Lut-C4, Lut-C6 e Lut-C10 a 25 μM, as células Q7 e Q111 apresentaram menor produção de peróxidos intracelulares. Ainda, os compostos Lut-C4 e Lut-C6 (10 e 25 μM) reduziram de forma mais significativa a atividade da caspase-3 nas células mutantes. Contudo, verificou-se que a redução da atividade da caspase-3 induzida por luteolina (0,1 μM) e Lut-C6 (10 e 25 μM) nas células mutantes não está associada à alteração do rácio Bax/Bcl-2. Em geral, os resultados sugerem que a luteolina e as 3’,4’,5,7-tetra-hidroxiflavonas com cadeias alquilo de 4 e 6 carbonos podem ser relevantes para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para a DH, pela via apoptótica. No entanto, o mecanismo de atuação dos derivados 3-alquil-luteolina, assim como a sua biodisponibilidade ainda é não conhecido, pelo que este estudo deverá ser aprofundado no futuro através da utilização de outros métodos de avaliação.