Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lapo, Maria Inês Ferreira
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: eng
Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
Texto Completo: http://hdl.handle.net/10451/54117
Resumo: Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
id RCAP_a0faac637d6ae8791b73eed3ac973b2d
oai_identifier_str oai:repositorio.ul.pt:10451/54117
network_acronym_str RCAP
network_name_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository_id_str 7160
spelling Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicinesMedicinesNitrosamine impuritiesRisk assessmentTabletTeses de mestrado - 2021Ciências da SaúdeTese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.N-nitrosaminas, também referidas como nitrosaminas, são classificadas como agentes provavelmente ou possivelmente cancerígenos para os seres humanos, pertencem ao grupo dos compostos N-nitroso, que já demonstraram ser carcinogénicos, mutagénicos e teratogénicos em várias espécies de animais, e são considerados parte do cohort of concern pela Conferência Internacional de Harmonização dos Requisitos Técnicos para os Medicamentos para Uso Humano (ICH). O ser humano está diariamente exposto a várias fontes de nitrosaminas, sendo que estas podem ocorrer, por exemplo, em vários alimentos, como peixe e carne curados, e bebidas alcoólicas; na água potável; no ar; em cosméticos; em produtos de borracha, como chupetas e tetinas; e no fumo de tabaco, sendo esta última a maior fonte de exposição exógena a esta classe de contaminantes. Adicionalmente, estes compostos podem ainda ser formados no organismo, maioritariamente no estômago, e é muito provável que a formação endógena seja a maior fonte de exposição humana. Apesar da ampla distribuição destes contaminantes, a sua presença não era esperada em medicamentos até junho de 2018. Nessa altura as autoridades europeias identificaram a presença da nitrosamina N-nitrosodimetilamina (NDMA) na substância ativa valsartan. Subsequentemente outras nitrosaminas foram também identificadas em lotes de medicamentos valsartan e outros medicamentos da família sartan foram também implicados, levando a recolhas de mercado dos lotes afetados em tudo o mundo. Foi desencadeada uma avaliação do impacto da contaminação com nitrosaminas no balanço risco-benefício destes medicamentos, que estimou que o potencial excesso de risco de cancro seria muito baixo nos níveis em que estas impurezas foram encontradas, concluindo, portanto, que o risco associado à paragem do tratamento seria superior. Até ao momento, estas impurezas foram detetadas também em lotes das seguintes substâncias ativas (e/ou produto acabado) não pertencentes à família sartan: pioglitazona, ranitidina, metformina e rifampicina. De uma forma geral, a formação de nitrosaminas resulta da combinação de aminas nitrosáveis e nitrito ou outros agentes nitrosantes, usualmente na presença de ácido. No entanto, estas impurezas podem também ser introduzidas por contaminação resultante de outras fontes, como por exemplo do uso de equipamento com uma limpeza deficiente e/ou de solventes reciclados. Neste contexto, como medida de precaução, em setembro de 2019 foi solicitado aos titulares de autorizações de introdução no mercado de todos os medicamentos contendo substâncias ativas sintetizadas quimicamente, que efetuassem uma revisão aos seus medicamentos no sentido de avaliar o risco de nitrosaminas poderem estar presentes nos seus produtos, testar todos os medicamentos com potencial risco e implementar medidas de mitigação apropriadas. O objetivo deste projeto prende-se com a primeira parte desse pedido, pretendendo propor uma metodologia que permita à empresa Generis Farmacêutica, S.A., identificar as substâncias ativas e respetivos produtos acabados em risco de formação ou contaminação com nitrosaminas. O desenvolvimento dessa metodologia começou com uma revisão de literatura para identificar as possíveis causas para a presença destas impurezas em medicamentos, que foram de seguida organizadas em três grupos através da construção de um diagrama espinha de peixe: substância ativa, excipientes e produto acabado. Os seguintes fatores foram considerados na avaliação da substância ativa e dos excipientes: presença de precursores de nitrosaminas e condições do processo (com foco no pH e temperatura); equipamento utilizado no processo (uso dedicado ou multipropósito e composição dos agentes de limpeza); uso de solventes ou outros materiais recuperados/reciclados e transporte de solventes “frescos”; uso de matérias-primas, materiais de partida e intermediários contaminados; qualidade da água utilizada no processo (presença de nitritos, nitratos e nitrosaminas); material de embalagem; e no caso da substância ativa foi ainda averiguada a possibilidade de existência processos de degradação que levassem à formação de nitrosaminas ou dos seus precursores durante o prazo de validade. No caso do produto acabado foram considerados alguns fatores também considerados para as avaliações dos outros dois grupos, nomeadamente o equipamento e a qualidade da água utilizados no processo; o material de embalagem utilizado para o produto em bulk e na embalagem primária do produto acabado; e foi também averiguada a possibilidade de existência de processos de degradação do medicamento que resultem na formação de nitrosaminas potencialmente durante o seu armazenamento. Além destes, foi ainda considerada a formulação (possíveis interações entre a substância ativa e os excipientes, em conjunto com a possibilidade do uso de matérias contaminadas com nitrosaminas ou com os seus precursores) juntamente com as condições de processo. De seguida foi aplicada a ferramenta de avaliação de risco recomendada pela Agência Europeia do Medicamento (EMA na sigla inglesa), a FMEA. Para tal, foram sugeridos vários níveis de probabilidade de ocorrência destas impurezas na substância ativa, excipientes, ou produto acabado, considerando situações hipotéticas para cada uma das possíveis causas identificadas em cada um desses grupos. Vários níveis foram também sugeridos para pontuar o parâmetro da detetabilidade, tendo em conta a existência de métodos analíticos capazes de detetar estas impurezas caso existisse risco da sua presença. Foi também proposta uma equação para estimar a severidade (impacto) que a presença destas impurezas teria no doente do produto em avaliação, considerando (1) a máxima dose diária do medicamento; (2) a duração do tratamento; (3) a indicação terapêutica que incluía o público ao qual se destina o medicamento e o local de ação (ação local ou sistémica); e (4) o número de pessoas tratadas. Foi atribuída uma importância superior aos três primeiros fatores (30%) pelas seguintes razões: é sabido que o processo de carcinogénese destes compostos envolve a formação de aductos de DNA, havendo já casos documentados do aumento desta com a dose de nitrosamina, e que a capacidade das enzimas que reparam o DNA é limitada; além disso baseado em estudos animais foi apontado que fetos, bebés e crianças podem apresentar um risco superior de alterações mutagénicas decorrentes da exposição a nitrosaminas. A restante percentagem (10%) foi atribuída ao último fator. A multiplicação das pontuações de severidade, probabilidade e detetabilidade permite obter o valor de RPN, que será tanto mais alto quanto maior for o risco associado à causa em estudo, e de forma a possibilitar a classificação do risco os seguintes limites foram assumidos: risco baixo - RPN ≤ 11; risco médio - 12 ≤ RPN ≤ 26; risco alto - RPN ≥ 27. A estratégia para estimar o risco global da presença de nitrosaminas num dado medicamento foi delineada durante a avaliação do primeiro medicamento em estudo e foi depois aplicada a um segundo medicamento. O primeiro medicamento em estudo foi o Losartan Generis 50mg/100 mg, como tal, foi recolhida toda a informação necessária para pontuar a probabilidade de ocorrência de nitrosaminas na substância ativa losartan de potássio, em cada um dos excipientes e no produto acabado para cada uma das possíveis causas apontadas em cada um desses grupos; e para pontuar também os parâmetros de severidade e detetabilidade. Seguidamente, com os valores de probabilidade, severidade e detetabilidade obtidos calculou-se o RPN para cada uma das causas em estudo. De forma a obter a classificação global do risco foram atribuídas diferentes ponderações a cada uma das causas em avaliação de acordo com a sua importância/contribuição estimada para o risco global da presença destas impurezas em cada um dos grupos em estudo. Foi de seguida proposto que a pior classificação obtida entre a substância ativa, os excipientes e o produto acabado fosse assumida como a classificação global do risco da presença de nitrosaminas no medicamento. Com esta estratégia, foi obtido um valor final de RPN para o medicamento Losartan Generis de 8, o que de acordo com os limites referidos acima VI corresponde a um risco baixo. No entanto, importa referir que esse nível de risco foi obtido apenas após o fabricante da substância ativa ter implementado medidas de mitigação que levaram a uma revisão do nível de risco inicialmente elevado. Seguindo o mesmo racional para o segundo medicamento em estudo, a Ranitidina Generis 150mg/300mg, o valor final de RPN obtido foi 33, o que corresponde a um risco elevado. Até ao momento ainda não foi possível rever o nível de risco obtido para este medicamento, dado que ainda não foram identificadas medidas de mitigação apropriadas. Os resultados obtidos para os medicamentos Losartan Generis e Ranitidina Generis estão em concordância com os resultados das respostas regulatórias em ambos os casos. No caso do primeiro medicamento, inicialmente o CEP da substância ativa foi suspenso com base na avaliação do processo de fabrico que identificou potencial para a formação de nitrosaminas. No entanto, este foi restaurado após o produtor da substância ativa ter investigado as possíveis causas para a formação destas impurezas e ter implementado controlos de rotina adicionais. Já no caso da ranitidina, todos os medicamentos que contêm esta substância ativa foram suspensos da União Europeia. Assim sendo, acredita-se que a metodologia proposta possa ser efetivamente aplicada a outros medicamentos.N-nitrosamines (or nitrosamines) are probable or possible human carcinogens to which man can be exposed from several known sources, such as food, drinking water, tobacco smoke and cosmetic products. However, until mid-2018 their presence in medicinal products was unexpected. These impurities were first detected in the valsartan active pharmaceutical ingredient (API) and subsequently other sartan medicines were also implicated. Meanwhile, these impurities have also been detected in a few non-sartan APIs and/or medicinal products. The regulatory response to the nitrosamines issue included a request to all marketing authorization holders (MAHs) for human medicinal products containing chemically synthesised active pharmaceutical ingredients to evaluate the risk of nitrosamines being present in their products and to take appropriate risk mitigation measures. The aim of the present project is inline with the first part of that request and intends to propose a methodology to support Generis Farmacêutica, S.A., in the identification of APIs and drug products at risk of nitrosamine formation or (cross-)contamination. The proposed methodology encompassed a) the construction of a fishbone diagram, to identify and organize the possible sources of nitrosamines in medicines, taking into consideration the information gathered from a literature review, and b) the use of the risk assessment tool Failure Mode Effects Analysis (FMEA) to determine the risk of finding nitrosamine impurities in medicines. An equation was suggested to estimate the severity (impact) that the presence of nitrosamine impurities in the product under evaluation would have on the patient for which it was intended. Different probabilities of nitrosamine formation or contamination were proposed for each of the possible causes identified and several levels of detectability were also proposed according to the analytical capacity to detect these impurities. Thus, individual risk classifications could then be obtained for each of the causes under evaluation. In order to obtain a global risk classification, different impact factors were attributed to each of the pointed out possible causes according to their estimated importance in the global risk. This process was developed while evaluating the medicine Losartan Generis 50mg/100 mg, which was initially considered as at high risk of nitrosamines presence and was then revised to a low risk following the implementation of mitigation measures. Then, it was applied to the medicine Ranitidina Generis 150/300mg, for which a high risk was obtained and up to date no efficient measures were identified, therefore, it was not possible to revise the risk. As the obtained results were in line with the regulatory responses to both cases (restore the certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopoeia - CEP-, and suspension from the European Union, respectively), it is believed that the proposed methodology can be effectively applied to other medicinal products.Com o patrocínio da Generis Farmacêutica, S.A.Pinto, João F.Repositório da Universidade de LisboaLapo, Maria Inês Ferreira2022-08-11T14:01:09Z2021-02-092020-12-182021-02-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10451/54117TID:202992187enginfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2023-11-08T17:00:29Zoai:repositorio.ul.pt:10451/54117Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-19T22:05:05.379719Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse
dc.title.none.fl_str_mv Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
title Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
spellingShingle Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
Lapo, Maria Inês Ferreira
Medicines
Nitrosamine impurities
Risk assessment
Tablet
Teses de mestrado - 2021
Ciências da Saúde
title_short Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
title_full Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
title_fullStr Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
title_full_unstemmed Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
title_sort Risk assessment and mitigation of the presence of Nitrosamine impurities in medicines
author Lapo, Maria Inês Ferreira
author_facet Lapo, Maria Inês Ferreira
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Pinto, João F.
Repositório da Universidade de Lisboa
dc.contributor.author.fl_str_mv Lapo, Maria Inês Ferreira
dc.subject.por.fl_str_mv Medicines
Nitrosamine impurities
Risk assessment
Tablet
Teses de mestrado - 2021
Ciências da Saúde
topic Medicines
Nitrosamine impurities
Risk assessment
Tablet
Teses de mestrado - 2021
Ciências da Saúde
description Tese de mestrado, Engenharia Farmacêutica, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de Farmácia.
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020-12-18
2021-02-09
2021-02-09T00:00:00Z
2022-08-11T14:01:09Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://hdl.handle.net/10451/54117
TID:202992187
url http://hdl.handle.net/10451/54117
identifier_str_mv TID:202992187
dc.language.iso.fl_str_mv eng
language eng
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron:RCAAP
instname_str Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
instacron_str RCAAP
institution RCAAP
reponame_str Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
collection Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
repository.name.fl_str_mv Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1799134602553458688

Registros relacionados