Avaliação do potencial antiproliferativo de complexos de cobre(II) em células tumorais

• Autor(a) principal: Casimiro, Ana Rita Santos
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10362/160543
• topic: Cancro; Quimioterapia; Complexos metálicos; Cobre(II); Células HCT116DoxR; Morte celular; Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Outras Engenharias e Tecnologias

O cancro representa a segunda maior causa de morte mundialmente, estando a sua incidência em constante evolução. Apesar do aumento da eficácia do tratamento, é fundamental a pesquisa de fármacos mais específicos para as células tumorais e capazes de ultrapassar o desenvolvimento de resistência. Assim, neste trabalho estudou-se o potencial antiproliferativo de novos complexos de cobre(II), bem como o mecanismo de ação dos complexos mais promissores. Efetuaram-se ensaios de citotoxicidade nas linhas tumorais HCT116, HCT116DoxR e A2780 e em fibroblastos humanos. Os complexos Cu2, Cu3, Cu5 e Cu7 revelaram um maior potencial citotóxico em células HCT116DoxR, apresentando valores de IC50 de 0,252; 0,148; 0,223 e 0,194 μM, respetivamente. Estes valores podem ser correlacionados com a percentagem de internalização, decrescendo com o aumento desta. Observou-se que os complexos de Cu(II) conseguem distribuir-se por toda a célula desde a membrana celular, citoesqueleto aos vários organelos (mitocôndria, retículo endoplasmático, complexo de Golgi e núcleo), mas enquanto o Cu2 parece ter uma elevada acumulação na membrana celular, os restantes complexos encontram-se maioritariamente no núcleo, citoesqueleto e complexo de Golgi. O ensaio de citotoxicidade foi realizado igualmente em esferoides 3D de células HCT116DoxR após exposição aos complexos Cu2, Cu3, Cu5 e Cu7, tendo-se verificado um aumento de 61x, 43x, 63x e 157x, respetivamente, relativamente aos IC50 obtidos para as culturas 2D. Verificou-se que estes 4 complexos induzem morte celular por autofagia e apoptose, nomeadamente através da produção de ROS. A ativação da apoptose ocorre pela via extrínseca, ocorrendo uma crosstalk com a via intrínseca. Os complexos exibiram potencial citostático, atrasando o ciclo celular nas fases G0/G1 e G2/M e induzindo senescência. Estes revelaram ainda um potencial anti-metastático e anti-angiogénico, sendo capazes de interagir com a BSA. Não foi verificada toxicidade em embriões de galinha após 48h de exposição ao IC50 dos complexos.