Efeito do tratamento crónico com Neuregulina-1 na tolerância à glicose na hipertensão arterial pulmonar

• Autor(a) principal: Salgado, Stephanie Ribeiro
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10773/22042
• topic: Proteínas - Transporte; Tolerância à glicose; Doenças pulmonares

O coração saudável gera até 30% do seu ATP a partir da glicose. Em condições de lesão cardíaca e stress, o coração depende ainda mais da glicose como fonte de energia. A glicose é transportada para os cadiomiócitos por proteínas da família dos transportadores de glicose (GLUTs). As isoformas predominantes no miocárdio são GLUT1 e GLUT4. GLUT4 é a isoforma predominante no coração adulto e a sua deleção genética no coração está associada ao desenvolvimento de hipertrofia cardíaca. No coração fetal, a isoforma predominante é GLUT1, cuja expressão diminui no coração adulto em resposta a lesões do miocárdio e a stress. A neuregulina-1 (NRG1) é uma proteína envolvida no metabolismo da glicose e tem um papel benéfico na Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) e na hipertrofia do ventrículo direito (VD). Neste estudo, o principal objetivo foi estudar a correlação entre a expressão de GLUT1 e GLUT4 e de marcadores de HAP no VD, com recurso a um modelo animal de HAP. Também se avaliou o efeito do tratamento crónico com NRG1 na expressão de GLUT1 e GLUT4 no VD de animais com insuficiência cardíaca (IC) associada a HAP. Ratos Wistar receberam aleatoriamente monocrotalina (MCT; 60mg /kg de peso corporal) ou veículo. Após 14 dias, os animais foram tratados aleatoriamente com NRG1 recombinante humana (rhNRG1; 40μg/kg de peso corporal/dia) ou com veículo. Durante o estudo 4 grupos foram formados: control (CTRL); CTRL+rhNRG1; MCT and MCT+rhNRG1. Decorridos 21 a 24 dias e após avaliação hemodinâmica dos animais experimentais, procedeu-se à sua eutanásia e recolha de amostras tecidulares. Neste modelo animal de HAP, verificámos que a diminuição da fração de ejeção (FE) se correlaciona positivamente com o aumento da expressão de GLUT1 (p=0,0005) e com a diminuição da expressão de GLUT4 (p=0,0167) no VD. Também observámos correlação positiva (p<0,0001) entre o aumento da expressão de GLUT1 e do fator induzido por hipoxia-1 (HIF-1α). A redução da expressão de GLUT4 está correlacionada com o aumento da expressão do péptido natriurético cerebral (BNP) (p=0,0032) e da endotelina-1 (ET-1) (p=0,0006), dois marcadores de sobrecarga e hipertrofia. Verificámos o aumento da expressão de GLUT1 no VE do grupo MCT relativamente à sua expressão no grupo CTRL; no grupo MCT+rhNRG1 esses valores foram completamente revertidos para os valores do controlo. A expressão de GLUT4 aumentou em todos os grupos de animais tratados com rhNRG1. No presente estudo, observámos que a expressão de GLUT1 está associada desenvolvimento de doença e que a expressão de GLUT4 é afetada pelo tratamento crónico com rhNRG1. A expressão de GLUT1 e GLUT4 está correlacionada com parâmetros de função cardíaca e marcadores de doença. O tratamento crónico com rhNRG1 atenua as alterações nos GLUTs observadas na HAP induzida por MCT. Assim, podemos concluir que os efeitos terapêuticos da rhNRG1 na HAP podem ser devidos, pelo menos em parte, à regulação da expressão de GLUT1 e GLUT4.