Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural
Autor(a) principal: | |
---|---|
Data de Publicação: | 2017 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/10362/25307 |
Resumo: | Em mais de 50% dos tumores humanos, o gene TP53 está mutado ou deletado enquanto que, em tumores com p53 wild type, a função da p53 é inativada pela sobre-expressão dos seus reguladores negativos, como por exemplo, a proteína murine double minute 2 (MDM2). Posto isto, inibir a interação p53-MDM2, de modo a reativar a p53, surgiu como uma nova estratégia no combate contra a progressão tumoral. Além dos papeis bem conhecidos da p53, esta mostrou ter um papel chave na diferenciação celular, inibindo o potencial cancerígeno das células estaminais promovendo o processo de diferenciação celular, incluindo a neurogénese. Várias famílias de spirooxindóis foram desenhadas para inibir a interação p53-MDM2. No entanto, o efeito desses compostos na regulação da diferenciação celular e consequente regulação do fenótipo maligno dos tumores nunca foi explorado e, por isso, nesta tese, foi sintetizada uma nova biblioteca de spiropirazolina oxindóis com o intuito de descobrir novos reativadores da p53 com potencial para induzir diferenciação celular. Inicialmente, foi realizado um screening dos compostos nas linhas celulares cancerígenas HCT116 p53(+/+) e HCT116 p53(-/-) de modo a avaliar a citoxicidade e seletividade dos compostos para a proteína p53. Posteriormente, foi avaliado o potencial diferenciador do composto mais seletivo em células estaminais neurais (NSCs). Neste trabalho, identificámos a spiropirazolina oxindole 11a como o composto mais seletivo para a linha celular HCT116 p53(+/+) apresentando um IC50 de 25 μM, sendo que estas características sugeriam um potencial deste composto na indução de diferenciação em NCSs. De fato, demonstrou-se que o composto induz diferenciação em NSCs através da redução dos níveis da proteína SOX2 e aumento dos níveis da proteína βIII-tubulina, marcadores de multipotência e diferenciação, respetivamente. Notavelmente, este composto demonstrou capacidade na redução do estado de indiferenciação em células cancerígenas de glioma (Gl-261), através daredução dos níveis proteicos de SOX2. |
id |
RCAP_e5cfe097967d75103cd0d97f129baa62 |
---|---|
oai_identifier_str |
oai:run.unl.pt:10362/25307 |
network_acronym_str |
RCAP |
network_name_str |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
repository_id_str |
7160 |
spelling |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neuralcélulas estaminais neuraisdiferenciaçãoMDM2p53spiropirazolina oxindoleDomínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia QuímicaEm mais de 50% dos tumores humanos, o gene TP53 está mutado ou deletado enquanto que, em tumores com p53 wild type, a função da p53 é inativada pela sobre-expressão dos seus reguladores negativos, como por exemplo, a proteína murine double minute 2 (MDM2). Posto isto, inibir a interação p53-MDM2, de modo a reativar a p53, surgiu como uma nova estratégia no combate contra a progressão tumoral. Além dos papeis bem conhecidos da p53, esta mostrou ter um papel chave na diferenciação celular, inibindo o potencial cancerígeno das células estaminais promovendo o processo de diferenciação celular, incluindo a neurogénese. Várias famílias de spirooxindóis foram desenhadas para inibir a interação p53-MDM2. No entanto, o efeito desses compostos na regulação da diferenciação celular e consequente regulação do fenótipo maligno dos tumores nunca foi explorado e, por isso, nesta tese, foi sintetizada uma nova biblioteca de spiropirazolina oxindóis com o intuito de descobrir novos reativadores da p53 com potencial para induzir diferenciação celular. Inicialmente, foi realizado um screening dos compostos nas linhas celulares cancerígenas HCT116 p53(+/+) e HCT116 p53(-/-) de modo a avaliar a citoxicidade e seletividade dos compostos para a proteína p53. Posteriormente, foi avaliado o potencial diferenciador do composto mais seletivo em células estaminais neurais (NSCs). Neste trabalho, identificámos a spiropirazolina oxindole 11a como o composto mais seletivo para a linha celular HCT116 p53(+/+) apresentando um IC50 de 25 μM, sendo que estas características sugeriam um potencial deste composto na indução de diferenciação em NCSs. De fato, demonstrou-se que o composto induz diferenciação em NSCs através da redução dos níveis da proteína SOX2 e aumento dos níveis da proteína βIII-tubulina, marcadores de multipotência e diferenciação, respetivamente. Notavelmente, este composto demonstrou capacidade na redução do estado de indiferenciação em células cancerígenas de glioma (Gl-261), através daredução dos níveis proteicos de SOX2.Santos, Maria M.Solá, SusanaRUNSilva, Dário Miguel Valezim2020-10-01T00:30:24Z2017-102017-112017-10-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfhttp://hdl.handle.net/10362/25307porinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãoinstacron:RCAAP2024-03-11T04:13:17Zoai:run.unl.pt:10362/25307Portal AgregadorONGhttps://www.rcaap.pt/oai/openaireopendoar:71602024-03-20T03:28:15.136036Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informaçãofalse |
dc.title.none.fl_str_mv |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
title |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
spellingShingle |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural Silva, Dário Miguel Valezim células estaminais neurais diferenciação MDM2 p53 spiropirazolina oxindole Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química |
title_short |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
title_full |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
title_fullStr |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
title_full_unstemmed |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
title_sort |
Desenvolvimento de novas moléculas para terapia de diferenciação na tumorigénese neural |
author |
Silva, Dário Miguel Valezim |
author_facet |
Silva, Dário Miguel Valezim |
author_role |
author |
dc.contributor.none.fl_str_mv |
Santos, Maria M. Solá, Susana RUN |
dc.contributor.author.fl_str_mv |
Silva, Dário Miguel Valezim |
dc.subject.por.fl_str_mv |
células estaminais neurais diferenciação MDM2 p53 spiropirazolina oxindole Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química |
topic |
células estaminais neurais diferenciação MDM2 p53 spiropirazolina oxindole Domínio/Área Científica::Engenharia e Tecnologia::Engenharia Química |
description |
Em mais de 50% dos tumores humanos, o gene TP53 está mutado ou deletado enquanto que, em tumores com p53 wild type, a função da p53 é inativada pela sobre-expressão dos seus reguladores negativos, como por exemplo, a proteína murine double minute 2 (MDM2). Posto isto, inibir a interação p53-MDM2, de modo a reativar a p53, surgiu como uma nova estratégia no combate contra a progressão tumoral. Além dos papeis bem conhecidos da p53, esta mostrou ter um papel chave na diferenciação celular, inibindo o potencial cancerígeno das células estaminais promovendo o processo de diferenciação celular, incluindo a neurogénese. Várias famílias de spirooxindóis foram desenhadas para inibir a interação p53-MDM2. No entanto, o efeito desses compostos na regulação da diferenciação celular e consequente regulação do fenótipo maligno dos tumores nunca foi explorado e, por isso, nesta tese, foi sintetizada uma nova biblioteca de spiropirazolina oxindóis com o intuito de descobrir novos reativadores da p53 com potencial para induzir diferenciação celular. Inicialmente, foi realizado um screening dos compostos nas linhas celulares cancerígenas HCT116 p53(+/+) e HCT116 p53(-/-) de modo a avaliar a citoxicidade e seletividade dos compostos para a proteína p53. Posteriormente, foi avaliado o potencial diferenciador do composto mais seletivo em células estaminais neurais (NSCs). Neste trabalho, identificámos a spiropirazolina oxindole 11a como o composto mais seletivo para a linha celular HCT116 p53(+/+) apresentando um IC50 de 25 μM, sendo que estas características sugeriam um potencial deste composto na indução de diferenciação em NCSs. De fato, demonstrou-se que o composto induz diferenciação em NSCs através da redução dos níveis da proteína SOX2 e aumento dos níveis da proteína βIII-tubulina, marcadores de multipotência e diferenciação, respetivamente. Notavelmente, este composto demonstrou capacidade na redução do estado de indiferenciação em células cancerígenas de glioma (Gl-261), através daredução dos níveis proteicos de SOX2. |
publishDate |
2017 |
dc.date.none.fl_str_mv |
2017-10 2017-11 2017-10-01T00:00:00Z 2020-10-01T00:30:24Z |
dc.type.status.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
dc.type.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/masterThesis |
format |
masterThesis |
status_str |
publishedVersion |
dc.identifier.uri.fl_str_mv |
http://hdl.handle.net/10362/25307 |
url |
http://hdl.handle.net/10362/25307 |
dc.language.iso.fl_str_mv |
por |
language |
por |
dc.rights.driver.fl_str_mv |
info:eu-repo/semantics/openAccess |
eu_rights_str_mv |
openAccess |
dc.format.none.fl_str_mv |
application/pdf |
dc.source.none.fl_str_mv |
reponame:Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) instname:Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação instacron:RCAAP |
instname_str |
Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação |
instacron_str |
RCAAP |
institution |
RCAAP |
reponame_str |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
collection |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) |
repository.name.fl_str_mv |
Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos) - Agência para a Sociedade do Conhecimento (UMIC) - FCT - Sociedade da Informação |
repository.mail.fl_str_mv |
|
_version_ |
1799137908638089216 |