Study of a Germline Variant in Lymphotoxin Alpha (LTA) Gene in Colorectal Cancer

• Autor(a) principal: Pinheiro, Fátima Cátia Leite
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: eng
• Título da fonte: Repositório Científico de Acesso Aberto de Portugal (Repositórios Cientìficos)
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/10348/9237
• topic: cancro colorretal; LTA; SNP; células inflamatórias

O cancro colorretal (CRC) representa a quarta causa de morte relacionada com o cancro no mundo. Sendo causada por diversos fatores de risco como a dieta, história familiar, doenças inflamatórias, o cancro colorretal é influenciado por alterações em genes importantes para a função celular. A linfotoxina alfa (LTA) pertence à superfamília do fator de necrose tumoral. Esta citocina é expressa pelos linfócitos T e B, células dendríticas e linfócitos NK. LTA pode ligar-se ao recetor linfotoxina-beta e aos recetores fator de necrose tumoral. Após a ligação aos seus recetores nas células no microambiente tumoral, a proteína LTA pode regular a apoptose, proliferação, sobrevivência e a diferenciação. No cancro, a sua influência ainda não está bem explicada. Foram realizados alguns estudos, contudo os resultados não são conclusivos. A LTA pode estar associada com atividade anti-tumoral tendo efeitos citotóxicos nas células de cancro pelo recrutamento de células NK para a lesão. Contudo, outros estudos têm revelado que LTA pode promover o crescimento celular e a adesão das células de cancro. Desta forma, os objetivos deste estudo foram caracterizar e analisar se os genótipos do polimorfismo funcional rs1041981 do LTA, particularmente a sobrevivência global e a sobrevivência livre de progressão em pacientes com cancro colorretal e avaliar os macrófagos e linfócitos T em tecidos CRC, por imunohistoquímica, e a sua associação com os dados dos genótipos. Para realizar o estudo, foram recolhidas amostras sanguíneas em 172 pacientes sobreviventes com CRC no departamento de Oncologia, Centro Hospitalar de Trás-os-Montes e Alto Douro (CHTMAD) pelos clínicos. As amostras foram transportadas para o departamento de Genética e Biotecnologia na UTAD, para separação em soro, plasma e buffy coat. Foi otimizado um protocolo de extração de DNA, e foi realizado PCR em tempo-real para descriminação alélica usando sondas Taqman e subsequente confirmação por sequenciação de um amplicão específico. O alelo C e o alelo A apresentaram, respetivamente, frequências alélicas de 70 % e 30 %. As frequências genotípicas do CC, CA e AA foram 49%, 42% e 9%, respetivamente. Considerando os parâmetros clinico-patológicos e a associação com os dados genéticos, foi possível colocar em evidência que as variáveis que influenciam a sobrevivência dos pacientes com CRC nesta população foram a percentagem de linfócitos no sangue, a localização e o lado do tumor, terapia adjuvante e o genótipo CA/AA pelo modelo dominante. O alelo A parece ter um efeito protetor para os pacientes com cancro colorretal nesta população para o endpoints primário e secundário, respetivamente a sobrevivência global e a sobrevivência livre de progressão. Os pacientes com a asparagina na proteína LTA parecem ter um melhor prognóstico que os pacientes com a treonina na proteína LTA na mesma posição. Os resultados para a possível associação entre TAMs e TILs no cancro colorretal e a variante LTA rs1041981 revelaram diferenças significativas no rácio TILs/TAMs entre os indivíduos CC e CA no estudo. Este gene, como demostrado neste trabalho, parece ter uma importante função no cancro colorretal. A compreensão do impacto deste polimorfismo na evolução da doença pode trazer novas informações na regulação do microambiente tumoral.