Estudos em transplantados renais : avaliação da instabilidade genômica, expressão gênica e análise de variantes polimórficas associadas ao risco de rejeição do enxerto e ao desenvolvimento de câncer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Cilião, Heloísa Lizotti
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEL
Texto Completo: https://repositorio.uel.br/handle/123456789/16903
Resumo: Resumo: O transplante renal é a melhor opção terapêutica para pacientes com doença renal crônica Após a realização do transplante, é necessário o uso constante de drogas imunossupressoras para evitar a rejeição do enxerto Porém, o uso prolongado destes medicamentos acarreta alguns efeitos adversos Entre os pacientes transplantados é observada uma grande variabilidade da concentração plasmática dos imunossupressores, o que se deve à influência de diversos fatores, entre eles, a presença de variantes alélicas que pode levar a respostas distintas ao tratamento Os objetivos do presente estudo foram estudar pacientes transplantados renais para: (i) avaliar se o uso prolongado de imunossupressores pode induzir efeitos mutagênicos; (ii) associar a presença de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes do metabolismo, transporte de drogas e sistema imunológico com a ocorrência de episódios de rejeição; (iii) associar SNPs com a concentração plasmática de tacrolimo; (iv) avaliar se a presença de SNPs em genes de reparo e sistema imunológico está associada com a ocorrência de câncer Os resultados obtidos não demonstraram associação entre a frequência de micronúcleos em linfócitos com o tempo decorrido após o transplante Por outro lado, os danos observados no ensaio do cometa aumentaram com o tempo de imunossupressão Na análise de associação dos SNPs com episódios de rejeição em 246 pacientes foi observada associação de SNPs em genes do metabolismo rs766229 (UGT2B7) com proteção (1,85 vezes) e rs6714486 (UGT1A9) com aumento de risco de rejeição de 1,6 vezes Entre os genes de transportadores de drogas, apenas o rs2231142 (ABCG2) demonstrou diminuição em 1,92 vezes no risco de rejeição O rs1889677 do gene do sistema imune IL-23R foi associado com o aumento de 1,9 vezes no risco de rejeição do enxerto Entre os pacientes, 145 faziam uso do imunossupressor micofenolato de mofetil (MMF) Foram avaliados neste grupo SNPs em genes que influenciam a farmacocinética deste medicamento e observou-se associação do rs117652 (IMPDH2) com proteção de 4,2 vezes, e do rs7438135 (UGT2B7) com proteção de 2,4 vezes contra episódios de rejeição O rs224149 (CES2) foi associado com o aumento de risco à rejeição de 7,2 vezes Dos 246 pacientes avaliados 1,2 % desenvolveram câncer após 15±8,9 anos de transplante, sendo que destes, 68% eram constituídos por carcinoma de pele não melanoma O rs18872 (IL-1) foi associado com o risco de 3,5 vezes de desenvolver câncer Foi avaliada a associação de 11 SNPs em genes do metabolismo e transporte de drogas com a concentração plasmática de tacrolimo em 55 pacientes transplantados renais que faziam uso, nos três primeiros meses de transplante, deste medicamento associado com MMF e corticóide, sendo observado que apenas os SNPs rs4646437 (CYP3A4) e rs776746 (CYP3A5) influenciaram a farmacocinética deste imunossupressor Este estudo demonstrou que os pacientes tranplantados renais apresentam maior quantidade de dano no material genético em comparação com controles saudáveis e que o uso prolongado dos medicamentos imunossupressores pode induzir instabilidade genética Os SNPs nos genes UGT2B7, UGT1A9, ABCG2, IL-23R, IMPDH2 e CES2 podem ser usados como marcadores candidatos para a triagem do risco de rejeição e o SNP no gene IL-1 pode ser utilizado para a triagem do risco de desenvolvimento de câncer em pacientes transplantados renais Também foi confirmado o impacto dos SNPs rs4646437 (CYP3A4), rs776746 (CYP3A5) na farmacocinética do imunossupressor tacrolimo
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(ii) associar a presença de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes do metabolismo, transporte de drogas e sistema imunológico com a ocorrência de episódios de rejeição; (iii) associar SNPs com a concentração plasmática de tacrolimo; (iv) avaliar se a presença de SNPs em genes de reparo e sistema imunológico está associada com a ocorrência de câncer Os resultados obtidos não demonstraram associação entre a frequência de micronúcleos em linfócitos com o tempo decorrido após o transplante Por outro lado, os danos observados no ensaio do cometa aumentaram com o tempo de imunossupressão Na análise de associação dos SNPs com episódios de rejeição em 246 pacientes foi observada associação de SNPs em genes do metabolismo rs766229 (UGT2B7) com proteção (1,85 vezes) e rs6714486 (UGT1A9) com aumento de risco de rejeição de 1,6 vezes Entre os genes de transportadores de drogas, apenas o rs2231142 (ABCG2) demonstrou diminuição em 1,92 vezes no risco de rejeição O rs1889677 do gene do sistema imune IL-23R foi associado com o aumento de 1,9 vezes no risco de rejeição do enxerto Entre os pacientes, 145 faziam uso do imunossupressor micofenolato de mofetil (MMF) Foram avaliados neste grupo SNPs em genes que influenciam a farmacocinética deste medicamento e observou-se associação do rs117652 (IMPDH2) com proteção de 4,2 vezes, e do rs7438135 (UGT2B7) com proteção de 2,4 vezes contra episódios de rejeição O rs224149 (CES2) foi associado com o aumento de risco à rejeição de 7,2 vezes Dos 246 pacientes avaliados 1,2 % desenvolveram câncer após 15±8,9 anos de transplante, sendo que destes, 68% eram constituídos por carcinoma de pele não melanoma O rs18872 (IL-1) foi associado com o risco de 3,5 vezes de desenvolver câncer Foi avaliada a associação de 11 SNPs em genes do metabolismo e transporte de drogas com a concentração plasmática de tacrolimo em 55 pacientes transplantados renais que faziam uso, nos três primeiros meses de transplante, deste medicamento associado com MMF e corticóide, sendo observado que apenas os SNPs rs4646437 (CYP3A4) e rs776746 (CYP3A5) influenciaram a farmacocinética deste imunossupressor Este estudo demonstrou que os pacientes tranplantados renais apresentam maior quantidade de dano no material genético em comparação com controles saudáveis e que o uso prolongado dos medicamentos imunossupressores pode induzir instabilidade genética Os SNPs nos genes UGT2B7, UGT1A9, ABCG2, IL-23R, IMPDH2 e CES2 podem ser usados como marcadores candidatos para a triagem do risco de rejeição e o SNP no gene IL-1 pode ser utilizado para a triagem do risco de desenvolvimento de câncer em pacientes transplantados renais Também foi confirmado o impacto dos SNPs rs4646437 (CYP3A4), rs776746 (CYP3A5) na farmacocinética do imunossupressor tacrolimoTese (Doutorado em Genética e Biologia Molecular) - Universidade Estadual de Londrina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularAbstract: Kidney transplant is the best option of treatment for patients with chronic kidney disease After the transplant performing, it is need the use of immunosuppressive drugs to prevent the graft rejection, but prolonged use of these drugs leads to some adverse effects Among transplanted patients a large variability of plasma concentration of immunosuppressives is observed, due to the influence of various factors, among them the presence of allelic variants that can lead to different responses to the treatment The objectives of the present study were to study renal transplant patients to: (i) assess if prolonged use of immunosuppressants can induce mutagenic effects; (ii) associate the presence of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes of metabolism, drug transport and immune system with the occurrence of rejection episodes; (iii) associate SNPs with tacrolimus plasma concentration; (iv) assess if the presence of SNPs in repair genes and immune system are associated with the occurrence of cancer The results obtained showed no association between micronucleus frequency in lymphocytes and the time elapsed after transplantation On the other hand, the damage observed in the comet assay increased with the time of immunosuppression In the analysis of the association of SNPs with rejection episodes in 246 patients, was observed association of SNPs in metabolic genes rs6714486 (UGT1A9) with the protection (185 times) and of rs766229 (UGT2B7) with risk of rejection of 16 times Among the drug transporter genes, only rs2231142 (ABCG2) showed a 192-fold decrease in the risk of rejection The rs1889677 of immune system gene IL-23R was associated with an increased risk of graft rejection of 19 fold Among the patients, 145 used the immunosuppressive mycophenolate mofetil (MMF; in this group it were evaluated SNPs in genes that influence the pharmacokinetics of this drug and was observed association of rs117652 (IMPDH2) with protection of 42 fold and rs7438135 (UGT2B7) with 24-fold protection against rejection episodes The rs224149 (CES2) was associated with an increased risk of rejection of 72 fold Of the 246 patients evaluated, 12% developed cancer after 15±89 years of transplantation, of which 68% were nonmelanoma cutaneous carcinomas The rs18872 (IL-1) was associated with the 35-fold risk of developing cancer It was done the evaluation of association of 11 SNPs in drug metabolism and transport genes with the plasma concentration of tacrolimus in 55 renal transplant patients who used of this drug associated with MMF and corticoid in the first three months of transplantation and it was observed that only SNPs rs4646437 (CYP3A4) and rs776746 (CYP3A5) influenced the pharmacokinetics of immunosuppressive tacrolimus This study demonstrated that renal transplant recipients present greater amount of damage in genetic material compared to healthy controls and that prolonged use of immunosuppressive drugs may induce genetic instability SNPs in the genes UGT2B7, UGT1A9, ABCG2, IL-23R, IMPDH2 and CES2 can be used as screening markers for risk of rejection and the SNP in the IL-1 gene can be used for cancer risk screening in kidney transplant patients This study also confirmed the impact of SNPs rs4646437 (CYP3A4) and rs776746 (CYP3A5) on the pharmacokinetics of tacrolimusCólus, Ilce Mara de Syllos [Orientador]Tavares, Denise CrispimOliveira, Jaqueline Carvalho deSartori, DanieleSerpeloni, Juliana MaraCilião, Heloísa Lizotti2024-05-01T15:16:31Z2024-05-01T15:16:31Z2017.0024.01.2017info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfhttps://repositorio.uel.br/handle/123456789/16903porDoutoradoGenética e Biologia MolecularCentro de Ciências BiológicasPrograma de Pós-graduação em Genética e Biologia MolecularEMBRAPALondrinareponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UELinstname:Universidade Estadual de Londrina (UEL)instacron:UELinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-07-04T01:43:59Zoai:repositorio.uel.br:123456789/16903Biblioteca Digital de Teses e Dissertaçõeshttp://www.bibliotecadigital.uel.br/PUBhttp://www.bibliotecadigital.uel.br/OAI/oai2.phpbcuel@uel.br||opendoar:2024-07-04T01:43:59Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UEL - Universidade Estadual de Londrina (UEL)false
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