Potencial terapêutico dos inibidores de Smoothened em Carcinoma Escamocelular Oral
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFBA |
Texto Completo: | https://repositorio.ufba.br/handle/ri/38587 |
Resumo: | INTRODUÇÃO: O carcinoma escamocelular oral (CEO) é a neoplasia de cabeça e pescoço mais frequente e, apesar de sua relevância, foram observados poucos avanços na inibição farmacológica de vias relacionadas com a patogênese do CEO, como a via Hedgehog HH. Neste contexto, os inibidores de SMO, vismodegib e itraconazol, têm se destacado como promissores. OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do vismodegib e itraconazol sobre a expressão gênica dos componentes da via HH (PTCH1, SMO e GLI1), ciclo e morte celular em células de CEO. MATERIAL E MÉTODOS: Após a caracterização da expressão da via HH nas células de CEO (CAL27, SCC4, SCC9 e HSC3) através de qPCR, a citotoxicidade dos inibidores de SMO foi determinada em diversas linhagens tumorais através do método Alamar Blue após 72h de tratamento. Este mesmo ensaio foi realizado na CAL27 nos tempos de 6h, 12h, 24h, 48h e 72h. O efeito dos inibidores sobre a viabilidade celular da CAL27 foi avaliado através do Azul de Tripan após 24h e 48h nas concentrações de 25 e 50 μg/mL. Foi realizada a análise da expressão gênica dos componentes da via HH e análise morfológica após 24h de tratamento em ambas as concentrações, bem como a avaliação do ciclo e morte celular por citometria de fluxo após 72h com a maior concentração dos compostos-teste. RESULTADOS: A via HH está ativada nas células CAL27, SCC4, SCC9 e HSC3. Os inibidores de SMO não apresentaram atividade citotóxica promissora em células de CEO. Com 48h de tratamento, o vismodegib e o itraconazol de 50 μg/mL diminuíram a viabilidade celular (p<0,05). O tratamento com os inibidores de SMO foi capaz de alterar a morfologia celular, diminuir o tamanho celular (FSC) e aumentar a granulosidade (SCC) das células CAL27. Observou-se redução na expressão dos genes HH (PTCH1, SMO e GLI1) já em 24h após o tratamento da CAL27 com os compostos-teste. O vismodegib e itraconazol de 50 μg/mL aumentaram a população celular na fase Sub-G1 e induziram morte celular por apoptose após 72h. CONCLUSÕES: A via HH está ativada nas células de CEO avaliadas neste estudo. O tratamento com vismodegib e itraconazol reduziu a expressão dos componentes desta via na CAL27. Apesar dos inibidores de SMO não apresentarem citotoxicidade promissora nas células de CEO, reduziram a viabilidade celular, alteraram a morfologia das células, aumentaram a fragmentação do DNA e induziram apoptose em células CAL27. |
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O efeito dos inibidores sobre a viabilidade celular da CAL27 foi avaliado através do Azul de Tripan após 24h e 48h nas concentrações de 25 e 50 μg/mL. Foi realizada a análise da expressão gênica dos componentes da via HH e análise morfológica após 24h de tratamento em ambas as concentrações, bem como a avaliação do ciclo e morte celular por citometria de fluxo após 72h com a maior concentração dos compostos-teste. RESULTADOS: A via HH está ativada nas células CAL27, SCC4, SCC9 e HSC3. Os inibidores de SMO não apresentaram atividade citotóxica promissora em células de CEO. Com 48h de tratamento, o vismodegib e o itraconazol de 50 μg/mL diminuíram a viabilidade celular (p<0,05). O tratamento com os inibidores de SMO foi capaz de alterar a morfologia celular, diminuir o tamanho celular (FSC) e aumentar a granulosidade (SCC) das células CAL27. Observou-se redução na expressão dos genes HH (PTCH1, SMO e GLI1) já em 24h após o tratamento da CAL27 com os compostos-teste. O vismodegib e itraconazol de 50 μg/mL aumentaram a população celular na fase Sub-G1 e induziram morte celular por apoptose após 72h. CONCLUSÕES: A via HH está ativada nas células de CEO avaliadas neste estudo. O tratamento com vismodegib e itraconazol reduziu a expressão dos componentes desta via na CAL27. Apesar dos inibidores de SMO não apresentarem citotoxicidade promissora nas células de CEO, reduziram a viabilidade celular, alteraram a morfologia das células, aumentaram a fragmentação do DNA e induziram apoptose em células CAL27.INTRODUCTION: Oral Squamous Cell Carcinoma (OSCC) is the most common malignant tumor of the head and neck. However, pharmacological inhibition of pathways related to OSCC tumorigenesis, such as Hedgehog (HH) pathway, has demonstrated minor progress. Interestingly, Smoothened (SMO) inhibition has been shown to be a promising therapeutic target in cancer. AIM: The aim of this study was to investigate the effects of vismodegib and itraconazole on HH genes expression (PTCH1, SMO and GLI1), cell cycle and cell death in OSCC cells. METHODS: Alamar Blue assay was used to assess citotoxicity of vismodegib and itraconazole on cancer cell lines after 72h treatment and additional treatments were perfomed in CAL27 for 6h, 12h, 24h, 48h and 72h. The expression of HH signaling components before and after treatment with vismodegib and itraconazole in both 25 and 50 μg/mL concentrations was evaluated by qPCR. Cell cycle and apoptosis were evaluated by the flow cytometer after 72h treatment with vismodegib and itraconazole (50 μg/mL). RESULTS: HH signaling was activated in OSCC cell lines CAL27, SCC4, SCC9 and HSC3. SMO inhibitors have not demonstrated promising citotoxicity in OSCC cells, however vismodegib and itraconazole (50 μg/mL) significantly reduced cell viability after 48h treatment. The expression of PTCH1, SMO and GLI1 was descreased after treatment with vismodegib and itraconazole for 24h. Furthermore, CAL27 cells exhibited alterations in morphology, cell size (FSC) and cell granulosity (SCC). An increase in Sub-G1 population was observed after treatment and both inhibitors induced apoptosis after 72h treatment. CONCLUSIONS: HH signaling is activated in OSCC cell lines. SMO inhibitors (vismodegib e itraconazole) reduced HH genes expression on CAL27 cells. Vismodegib and itraconazole reduced cell viability and changed cell morphology. Moreover, both inhibitors induced DNA fragmentation and apoptosis in CAL27 cells.Submitted by Glauber de Assunção Moreira (glauber.moreira@ufba.br) on 2023-12-01T15:26:17Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 701 bytes, checksum: 42fd4ad1e89814f5e4a476b409eb708c (MD5) DISSERTAÇÃO Freitas, Raíza Dias de.pdf: 1840416 bytes, checksum: 80ac324eb57b3c11c30b783f76c9e5a4 (MD5)Approved for entry into archive by Edvaldo Souza (edvaldosouza@ufba.br) on 2023-12-04T16:27:49Z (GMT) No. of bitstreams: 2 DISSERTAÇÃO Freitas, Raíza Dias de.pdf: 1840416 bytes, checksum: 80ac324eb57b3c11c30b783f76c9e5a4 (MD5) license_rdf: 701 bytes, checksum: 42fd4ad1e89814f5e4a476b409eb708c (MD5)Made available in DSpace on 2023-12-04T16:27:49Z (GMT). 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