Mecanismos de ação antitumoral da tioridazina em leucemia linfoide aguda

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Kido, Carina Colturato
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118141
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Tiago Rodrigues
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spelling Mecanismos de ação antitumoral da tioridazina em leucemia linfoide agudaFENOTIAZINACÂNCERLEUCEMIAAPOPTOSEAUTOFAGIAPHENOTHIAZINECANCERLEUKEMIAAPOPTOSISAUTOPHAGYPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABCOrientador: Prof. Dr. Tiago RodriguesTese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2019.A leucemia linfoide aguda (LLA) é um distúrbio maligno das células progenitoras linfoides que afeta crianças e adultos. A leucemia linfoide aguda de células T (T-LLA) é uma das neoplasias hematológicas mais agressivas, relatada em 10 a 15% dos casos pediátricos e 25% dos adultos com LLA. Apesar das altas taxas de cura, a resistência a drogas ainda permanece um problema clínico significativo, o que estimula o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas e drogas para melhorar os resultados dessa doença. Tanto a apoptose quanto a autofagia desempenham papéis essenciais no desenvolvimento de órgãos, homeostase e câncer. A apoptose é uma via molecular altamente conservada e regulada, de fundamental importância para a remoção de células senescentes e danificadas. As células de câncer possuem como característica comum, a capacidade de bloquear essa importante via de morte celular programada, favorecendo sua oncogênese e quimiorresistência. A autofagia é um processo evolutivamente conservado de degradação lisossomal no quais proteínas e organelas danificadas são encapsuladas dentro de autofagossomos e degradadas por hidrolases lisossomais. Dependendo do tipo de célula e do estímulo, a autofagia pode atuar como uma "faca de dois gumes" e tem duplo papel na regulação da sobrevivência e proliferação celular ou na indução da morte celular autofágica. Dessa forma, a compreensão da apoptose e autofagia é essencial para o desenvolvimento de terapias eficazes contra o câncer. O derivado fenotiazínico tioridazina (TR) é uma droga antipsicótica que tem sido utilizada na medicina para tratar psicose e esquizofrenia. Alguns estudos recentes mostraram que TR exibe atividade antitumoral em vários tipos de células de câncer tanto in vitro como in vivo. Embora vários mecanismos tenham sido propostos para explicar sua citotoxicidade, os mecanismos moleculares subjacentes à apoptose induzida por TR ainda não foram completamente entendidos. O objetivo deste estudo foi avaliar os mecanismos moleculares envolvidos na morte celular induzida por TR em células de leucemia linfoide aguda. TR inibiu a proliferação celular e induziu apoptose em baixas concentrações (10-15 µM), como observado pelo ensaio de MTT e citometria de fluxo, respectivamente. O EC50 de TR observado em células Jurkat foi de 10,7 µM e não foi citotóxica para células normais, evidenciando assim sua seletividade para células de câncer. Foi observada a ativação de caspase-8 e caspase-3, sugerindo morte celular dependente de caspase e um aumento da razão NOXA/MCL-1. Mostramos que o tratamento com TR aumentou a expressão de LC3-II e LAMP2 e também aumentou o número e o tamanho de vesículas coradas pelo lysotracker. Além disso, a inibição da autofagia levou a inibição da proliferação e aumento da apoptose induzida por TR. Adicionalmente, determinamos que TR provoca autofagia e apoptose através da supressão das vias PI3K/AKT/mTOR e Ras/Raf/MEK/ERK. Ainda, mostramos que a modulação da proteína BCL-2 potencializa a morte celular induzida por TR. Nossos resultados apontam para o potencial uso de TR, de modo que essa estratégia terapêutica melhore o atendimento clínico para pacientes com LLA em um futuro próximo.Acute lymphoid leukemia (ALL) is a malignant disorder of lymphoid progenitor cells that affects both children and adults. T cell acute lymphoid leukemia (T-ALL) is one of the most aggressive hematologic malignancies, which is reported in 10 15% of pediatric and 25% of adult ALL cases. Despite the high cure rate, drug resistance still remains as a significant clinical problem, which stimulates the development of novel therapeutic strategies and drugs to improve the outcome of this disease. Both apoptosis and autophagy play essential roles in the development of organs, homeostasis and cancer. Apoptosis is a molecular pathway highly conserved and regulated, of fundamental importance for the removal of senescent and damaged cells. Cancer cells have as hallmark capabilities the ability to block this important programmed cell death pathway, favoring their oncogenesis and chemoresistance. Autophagy is a evolutionarily conserved process of lysosomal degradation in which proteins and damaged organelles are encapsulated within autophagosomes and degraded by lysosomal hydrolases. Depending on cell type and stimulus, autophagy may act as a "double-edged sword" and has dual roles in regulating cell survival and proliferation or induce autophagic cell death. Thus, a comprehensive understanding of apoptosis and autophagy is essential for the development of effective cancer therapeutics. The phenothiazine derivative thioridazine (TR) is an antipsychotic drug that has been used in medicine to treat psychosis and schizophrenia. Some recent studies showed that TR exhibits anticancer effects on several types of cancer cells both in vitro and in vivo. Although several mechanisms have been proposed to explain its cytotoxicity, the molecular mechanisms underlying TR-induced apoptosis has not been completely understood. The aim this study was evaluated the molecular mechanisms of TR-induced cell death in acute lymphoid leukemia. TR suppressed proliferation and induced apoptosis at lower doses (10-15 µM) as observed by MTT assay and flow cytometric, respectively. EC50 of TR in Jurkat cells was observed at 10.7 µM and was not cytotoxic for normal cells, thus highlighting its good selectivity for cancer cells. It was observed the activation of caspase-8 and the executioner caspase-3, suggesting a caspase-dependent cell death and an increase in the NOXA/MCL-1 ratio. We showed that TR treatment increased LC3-II and LAMP2 expression. It also increased the number and size of lysotracker-stained vesicles. Moreover, inhibition of autophagy led to inhibit proliferation and enhanced apoptosis induced by TR. Additionally, we determined that TR causes autophagy and apoptosis through suppressing of PI3K/AKT/mTOR and Ras/Raf/MEK/ERK pathway. In addition, we show that the modulation of BCL-2 protein potentiates TR-induced cell death. Our data point to the potential use of TR so that this therapeutic strategy improves clinical care for patients with ALL in the near future.Rodrigues, TiagoGardesani, Waleska Kerllen MartinsUreshino, Rodrigo PortesNunes, Luiz RobertoSasaki, Sergio DaishiKido, Carina Colturato2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf112 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118141http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118141&midiaext=77405http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=118141&midiaext=77406Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=118141porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-03-18T16:15:11Zoai:BDTD:118141Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2022-03-18T16:15:11Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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