Caracterização de mecanismos bioquímicos e moleculares da morte celular induzida por fenotiazinas em células leucêmicas humanas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Santos,Vivian Matsukura dos
Data de Publicação: 2014
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77230
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Tiago Rodrigues
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spelling Caracterização de mecanismos bioquímicos e moleculares da morte celular induzida por fenotiazinas em células leucêmicas humanasFENOTIAZINACÁLCIOESTRESSE OXIDATIVOPHENOTHIAZINECALCIUMOXIDATIVE STRESSPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABCOrientador: Prof. Dr. Tiago RodriguesTese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2014.Fenotiazinas (FTZ) sao farmacos psicotropicos utilizados no tratamento de esquizofrenia. Foram relatadas diversas propriedades biologicas interessantes das FTZ, dentre elas, efeitos na prevencao do cancer, atividade pro-apoptotica e reversao da resistencia a multiplas a drogas (MDR) por inibicao da glicoproteina P (Pgp). Neste trabalho, nos avaliamos os efeitos citotoxicos das FTZ sobre celulas leucemicas humanas que expressam ou nao o fenotipo MDR Lucena-1 e K562, respectivamente e os mecanismos de morte celular envolvidos. Nossos resultados demonstraram que as FTZ apresentaram atividade citotoxica nas linhagens K562 e Lucena-1 de maneira concentracao-dependente. Nos observamos que apesar da efetividade das FTZ ser praticamente a mesma nas celulas K562 e Lucena-1 os mecanismos envolvidos no processo de morte celular sao bastante distintos. A morte celular induzida por FTZ em celulas K562 parece ocorrer por apoptose e e disparada por aumento subito de Ca2+ citosolico, geracao de especies reativas de oxigenio (EROs) acompanhada da oxidacao de grupos tiolicos e dissipacao do ¿¢¿µ. Em paralelo foi observado que a morte celular induzida por FTZ em celulas K562 envolve a participacao de permeabilizacao de membrana lisossomal (PML) e da autofagia. Em contrapartida, a morte celular induzida pelas FTZ em celulas Lucena-1 parece ocorrer por necrose e nao ha participacao de calcio. Entretanto a geracao de EROs e a oxidacao de grupos tiolicos parecem ter participacao importante no processo, uma vez que o agente redutor, DTT preveniu completamente a morte celular induzida pelas FTZ em celulas Lucena-1. Nos sugerimos que as FTZ utilizam a necrose como mecanismo alternativo de morte de celulas Lucena-1, uma vez que este modelo celular apresenta alteracoes que bloqueiam a maquinaria apoptotica. Estes dados sugerem um potencial farmacologico destes compostos na quimioterapia antitumoral, como possivel estrategia em caso de resistencia a quimioterapia classica.Phenothiazines (PTZ) are psychotropic drugs used in schizophrenia treatment. It were reported several interesting biological properties of PTZ,among then, effects in cancer prevention, pro-apoptotic activity and reversal of multidrug-resistant (MDR) by P-glycoprotein inhibition. We evaluate in this study the PTZ effects over the human leukemic viability that express or not the phenotype MDR Lucena-1 and K562, respectively and the cell death mechanisms involved. Our results demonstrated that PTZ showed cytotoxic activity in K562 and Lucena-1 cell lines in a concentrationdependent way. We could observe that besides the PTZ effectiveness being practically the same in the K562 and Lucena-1 the mechanisms involved in the cell death process are very distinct. Cell death induced by PTZ in K562 cells seems to occurs by apoptosis and is triggered by a sudden cytosolic Ca2+increase, ROS generation together with thiol groups oxidation and ÄØ dissipation. In parallel it was noticed that the PTZ-induced cell death in K562 cells involves the participation of lysosomal membrane permeabilization (LMP) and autophagy. In contrast, cell death induced by PTZ in Lucena-1 cells seems to occur by necrosis and there is no calcium participation. Therefore the ROS generation and the thiol groups oxidation seems to have important participation in the process, once that a reduction agent, the DTT completely prevented the cell death induced by PTZ in Lucena-1 cell. We suggest that PTZ used the necrosis as an alternative mechanism for Lucena-1 cell death, once that this cell model shows alterations that block the apoptotic machinery. These data suggest a pharmacological potential of this compounds in antitumor chemotherapy and possible strategy in case of classic chemotherapy resistance.Rodrigues, TiagoAraujo, Daniele Ribeiro deGalvão, Ana Carolina Santos de SouzaHayashi, Mirian Akemi FuruieTersariol, Ivarne Luis dos SantosSantos,Vivian Matsukura dos2014info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf135 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77230http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77230&midiaext=70605http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=77230&midiaext=70606Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=77230porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-03-18T15:47:22Zoai:BDTD:77230Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2022-03-18T15:47:22Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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