Diterpenos ent-caurânicos das partes aéreas de Baccharis retusa (Asteraceae) e derivados semissintéticos : caracterização molecular, avaliação de atividade e do mecanismo de ação frente à Trypanosoma cruzi

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Barcellos, Aline Fioratto
Data de Publicação: 2019
Outros Autores: Romoff, Paulete, Mandelli, Dalmo
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=120731
Resumo: Orientador: Prof. Dr. João Henrique Ghilardi Lago
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spelling Diterpenos ent-caurânicos das partes aéreas de Baccharis retusa (Asteraceae) e derivados semissintéticos : caracterização molecular, avaliação de atividade e do mecanismo de ação frente à Trypanosoma cruziBACCHARIS RETUSADITERPENOS ENT-CAURANOSTRYPANOSOMA CRUZISEMISSINTÉTICOSSEMISYNTHETICPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA E TECNOLOGIA/QUÍMICA - UFABCOrientador: Prof. Dr. João Henrique Ghilardi LagoCoorientadora: Profa. Dra. Simone dos Santos GreccoDissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2019.Baccharis retusa (Asteraceae), uma planta medicinal brasileira, tem sido usada para tratamento de varias doencas, incluindo parasitarias tais como a doenca de Chagas e a Leishmaniose. Inserido em um estudo de bioprospeccao de plantas com acao antiparasitaria, o extrato hexanico das partes aereas de B. retusa apresentou atividade frente a formas tripomastigotas de Trypanosoma cruzi (100% de morte do parasita a 200 stos isolados foram definidas pela analise dos respectivos espectros de Ressonancia Magnetica Nuclear (RMN) e de Espectrometria de Massas de Alta Resolucao (EMAR). A atividade antitripanossoma dos compostos I ¡V III foi avaliada frente a formas tripomastigostas do T. cruzi, utilizando o ensaio colorimetrico de resazurina. Os resultados obtidos demonstraram que os compostos isolados apresentaram potencial com valores CE50 de 75,3 £gM (I), 3,8 £gM (II) e 44,2 £gM (III). Alem disso, o composto III exibiu atividade contra as formas amastigotas de T. cruzi com CE50 de 83,2 £gM. No que se refere a toxicidade frente a celulas NCTC, o composto II apresentou o maior indice de seletividade (IS = 50,0) quando consideradas as formas tripomastigotas e, portanto, seu efeito na membrana plasmatica do parasita foi avaliado utilizando-se a sonda SYTOX Green. Uma consideravel permeabilizacao (57%) na membrana do parasita foi observada quando em comparacao com os tripomastigotas nao tratados. Estes dados demonstram, pela primeira vez, a atividade antitripanossoma e o mecanismo de acao do composto II e seus compostos relacionados I e III, obtidos de partes aereas de B. retusa. Visando estabelecimento de relacao estrutura quimica-atividade biologica foram preparados cinco compostos oriundos de II, utilizando reacoes de hidrolise, hidrogenacao catalitica, e esterificacao, que tambem foram avaliados quanto a atividade frente as formas tripomastigotas de T. cruzi. Os derivados semissinteticos II-c, II-d e II-e, tambem apresentaram toxicidade frente as formas tripomastigotas, com de CE50 de 4,3, 10,5 e 17,0 £gM, respectivamente. Os compostos II-a (inativo) e II-b (CE50 = 66,4 £gM) tambem foram preparados a partir do composto natural II, mas revelaram que as modificacoes presentes, especialmente a perda do grupo senecioiloxil da posicao C-15 da estrutura, foram responsaveis pela diminuicao da atividade antitripanossoma.Baccharis retusa (Asteraceae), a Brazilian medicinal plant, has been used to treat various diseases, including parasitic diseases such as Chagas disease and Leishmaniasis. Inserted in a bioprospecting study of plants with antiparasitic action, the hexane extract of the aerial parts of B. retusa showed activity against trypomastigote forms of Trypanosoma cruzi (100% kill of the parasite at 200 ìg / mL). Bioactivity-guided fractionation of this extract resulted in the isolation and structural characterization of three diterpenes: ent-caur-16-en-19-oic acid (I), ent-15â-senecioyloxy-caur-16-en-19-oic acid (II) and ent-16-oxo-17-nor-cauran-19-oic acid (III), whose structures of the isolated compounds were defined by the analysis of the respective spectra of Nuclear Magnetic Resonance (NMR) and High Resolution Mass Spectrometry (HRMS). The anti-T.cruzi activity of compounds I ¿ III was evaluated against trypomastigotes forms of T. cruzi, using the colorimetric resazurin assay. The results showed that the isolated compounds presented potential with EC50 values of 75.3 ìM (I), 3.8 ìM (II) and 44.2 ìM (III). Additionally, compound III exhibited activity against T. cruzi amastigote forms with EC50 of 83.2 ìM. Concerning the toxicity to NCTC cells, compound II presented the highest selectivity index (SI = 50.0) when considered the trypomastigote forms and, therefore, its effect on the plasma membrane of the parasite was evaluated using the probe SYTOX Green. Significant permeabilization (57%) in the parasite membrane was observed when compared to untreated trypomastigotes. These data demonstrate, for the first time, the antitrypanosoma activity and mechanism of action of compound II and its related compounds I and III, obtained from aerial parts of B. retusa. In order to establish a chemical Structure-activity relationship, five compounds from II were prepared using hydrolysis, catalytic hydrogenation and esterification reactions, which were also evaluated for the activity against trypomastigote forms of T. cruzi. Semisynthetic derivatives II-c, II-d and II-e also showed toxicity to trypomastigote forms, with EC50 of 4.3, 10.5 and 17.0 ìM, respectively. Compounds II-a (inactive) and II-b (EC50 = 66.4 ìM) were also prepared from the natural compound II, but revealed that the modifications present, especially the loss of the senecioiloxyl group at the C-15 position of the structure, were responsible for decrease antitrypanosome activity.Lago, João Henrique GhilardiGrecco, Simone dos SantosBarcellos, Aline FiorattoRomoff, PauleteMandelli, Dalmo2019info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf110 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=120731http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=120731&midiaext=78008http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=120731&midiaext=78007Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=120731porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-02-12T13:53:09Zoai:BDTD:120731Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2020-02-12T13:53:09Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
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