Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ferraz, Letícia Silva
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFABC
Texto Completo: http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028
Resumo: Orientador: Prof. Dr. Tiago Rodrigues
id UFBC_ee6992e208e0309adb434ed434a6408b
oai_identifier_str oai:BDTD:122028
network_acronym_str UFBC
network_name_str Repositório Institucional da UFABC
repository_id_str
spelling Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no MelanomaDINÂMICA MITOCONDRIALVEMURAFENIBEVIA MAPKMELANOMAMITOCHONDRIAL DYNAMICSMAPK PATHWAYPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABCOrientador: Prof. Dr. Tiago RodriguesTese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, Santo André, 2020.O melanoma é uma doença proliferativa maligna originada em melanócitos, caracterizada por alta atividade metastática e mortalidade e pela presença de mutações em oncogenes, como BRAF (40 - 50 % e NRAS (15 - 20 %). O vemurafenibe é um inibidor da via MAPK/ERK que prolonga a sobrevivência de pacientes com melanoma metastático não operável ou mutação B-RAFV600E. Estudos recentes sugerem a mitocôndria como alvo de ação do vemurafenibe, no entanto, os mecanismos subjacentes não são totalmente claros. Mitocôndrias são organelas altamente dinâmicas que constantemente se fundem ou dividem, contribuindo para que a rede mitocondrial se adapte às alterações das necessidades metabólicas das células e tecidos. GTPases relacionadas à dinamina, MFN1, MFN2 e OPA1, são necessárias para fusão mitocondrial, enquanto que DRP1 é requerida para fissão. O objetivo deste estudo foi caracterizar as alterações na dinâmica mitocondrial causadas pelo vemurafenibe em linhagens celulares de melanoma B-RAF e N-RAS mutadas. É mostrado que a inibição da MAPK pelo vemurafenibe na linhagem SK-MEL-19 (B-RAFV600E) culminou na inibição da fosforilação de DRP1, associada a uma grande remodelação da rede mitocondrial ao fenótipo hiperfundido e ao aumento da capacidade de fosforilação oxidativa. Tais alterações podem estar associadas à resistência do melanoma ao vemurafenibe, uma vez que o comprometimento da fosforilação oxidativa aumentou a citotoxicidade do vemurafenibe. Em contraponto, na linhagem SKMEL-147 (N-RASQ61R), na qual o vemurafenibe causa paradoxal ativação da via MAPK/ERK, observamos alterações em parâmetros funcionais das mitocôndrias sem a indução de morte celular, o que foi alterado com a adição de inibidores da cadeia respiratória ou inibidor de DRP1, sensibilizando-as para a morte celular induzida pelo vemurafenibe. Esses resultados apontam para o potencial da dinâmica mitocondrial como um possível alvo terapêutico no melanoma.Melanoma is a proliferative malignant disease originating in melanocytes, characterized by high metastatic activity and mortality and the presence of mutations in oncogenes, such as BRAF (40 - 50 % and NRAS (15 - 20 %). Vemurafenib is an inhibitor of the MAPK pathway that prolongs the survival of patients with non-operable metastatic melanoma or B-RAFV600E mutation. Recent studies suggest mitochondria as the target of action of vemurafenib, however, the underlying mechanisms are not entirely clear. Mitochondria are highly dynamic organelles that constantly fuse and divide, contributing to the mitochondrial network adapting to changes in the metabolic needs of cells, GTPases related to dinamine, MFN1, MFN2 and OPA1, are necessary for mitochondrial fusion, while DRP1 is necessary for fission. The aim of this study was to characterize the changes in mitochondrial dynamics caused by vemurafenib in mutated B-RAF and N-RAS melanoma cell lines. The inhibition of MAPK by vemurafenib in the SK-MEL-19 (B-RAFV600E) cells culminated in the inhibition of DRP1 phosphorylation, associated with a major remodeling of the mitochondrial network to the hyperfused phenotype and an increase in the oxidative phosphorylation capacity. Such changes may be associated with melanoma resistance to vemurafenib, since the impairment of oxidative phosphorylation increased the cytotoxicity of vemurafenib. In contrast, in the SKMEL-147 (N-RASQ61R) cells, in which vemurafenib causes paradoxical activation of the MAPK pathway, we observed changes in functional parameters of the mitochondria without inducing cell death, which was altered with the addition of respiratory chain inhibitors or inhibitor DRP1, sensitizing them to cell death induced by vemurafenib. These results point to the potential of mitochondrial dynamics as a possible therapeutic target in melanoma.Rodrigues, TiagoJasiulionis, Miriam GalvonasCastilho, Roger FrigérioUyemura, Sergio AkiraSasaki, Sergio DaishiFerraz, Letícia Silva2020info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf128 f. : il.http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028&midiaext=79011http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028&midiaext=79010Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=122028porreponame:Repositório Institucional da UFABCinstname:Universidade Federal do ABC (UFABC)instacron:UFABCinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-03-18T16:16:34Zoai:BDTD:122028Repositório InstitucionalPUBhttp://www.biblioteca.ufabc.edu.br/oai/oai.phpopendoar:2022-03-18T16:16:34Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)false
dc.title.none.fl_str_mv Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
title Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
spellingShingle Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
Ferraz, Letícia Silva
DINÂMICA MITOCONDRIAL
VEMURAFENIBE
VIA MAPK
MELANOMA
MITOCHONDRIAL DYNAMICS
MAPK PATHWAY
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
title_short Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
title_full Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
title_fullStr Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
title_full_unstemmed Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
title_sort Modulação da via MAPK/ERK por vemurafenibe e seus impactos sobre a dinâmica mitocondrial no Melanoma
author Ferraz, Letícia Silva
author_facet Ferraz, Letícia Silva
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Rodrigues, Tiago
Jasiulionis, Miriam Galvonas
Castilho, Roger Frigério
Uyemura, Sergio Akira
Sasaki, Sergio Daishi
dc.contributor.author.fl_str_mv Ferraz, Letícia Silva
dc.subject.por.fl_str_mv DINÂMICA MITOCONDRIAL
VEMURAFENIBE
VIA MAPK
MELANOMA
MITOCHONDRIAL DYNAMICS
MAPK PATHWAY
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
topic DINÂMICA MITOCONDRIAL
VEMURAFENIBE
VIA MAPK
MELANOMA
MITOCHONDRIAL DYNAMICS
MAPK PATHWAY
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM BIOSSISTEMAS - UFABC
description Orientador: Prof. Dr. Tiago Rodrigues
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028
url http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028&midiaext=79011
http://biblioteca.ufabc.edu.br/index.php?codigo_sophia=122028&midiaext=79010
Cover: http://biblioteca.ufabc.edu.br/php/capa.php?obra=122028
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
128 f. : il.
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Repositório Institucional da UFABC
instname:Universidade Federal do ABC (UFABC)
instacron:UFABC
instname_str Universidade Federal do ABC (UFABC)
instacron_str UFABC
institution UFABC
reponame_str Repositório Institucional da UFABC
collection Repositório Institucional da UFABC
repository.name.fl_str_mv Repositório Institucional da UFABC - Universidade Federal do ABC (UFABC)
repository.mail.fl_str_mv
_version_ 1801502106755006464

Registros relacionados