Efeito neuroprotetor do antagonismo do receptor P2X7 no Parkinsonismo experimental induzido por 6-OHDA

• Autor(a) principal: Marta Regina Santos do Carmo
• Data de Publicação: 2015
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC
• Texto Completo: http://www.teses.ufc.br/tde_busca/arquivo.php?codArquivo=13916
• topic: FARMACOLOGIA

A doenÃa de Parkinson (DP) Ã caracterizada por uma degeneraÃÃo progressiva dos neurÃnios da substÃncia negra (SN) e uma concomitante diminuiÃÃo do conteÃdo de dopamina no estriado, que pode ser mimetizada pela administraÃÃo de 6-OHDA. Visto que o ATP liberado das cÃlulas danificadas exerce efeitos deletÃrios diretos sobre os neurÃnios, agindo atravÃs de receptores P2X7, o objetivo do presente trabalho foi estudar os efeitos do Brilliant Blue G (BBG), um antagonista dos receptores P2X7, sobre a neurotoxicidade induzida por 6-OHDA. Ratos Wistar machos receberam injeÃÃes estereotÃxicas de 6-OHDA (18 Âg/3Âl) no estriado direito e foram tratados com BBG (45 mg/kg, i.p. 48/48hs) durante 14 dias. Em uma sÃrie adicional de experimentos, os animais receberam o antagonista seletivo A-438079 (10 ÂM i.c.v.) por 14 dias. O tratamento com BBG diminuiu o nÃmero de rotaÃÃes contralaterais no teste da apomorfina, efeito que foi mimetizado pelo antagonista seletivo A-438079. O BBG tambÃm melhorou o desempenho dos animais no teste da esquiva passiva (memÃria de curta duraÃÃo), assim como na versÃo com plataforma sinalizada do labirinto aquÃtico. O antagonismo dos receptores P2X7 pelo BBG preveniu ainda a reduÃÃo do conteÃdo de dopamina no estriado e SN, assim como a perda de neurÃnios dopaminÃrgicos, a microgliose e astrogliose no estriado. O tratamento com BBG tambÃm diminuiu os nÃveis de IL-1β no estriado, apesar das diferenÃas observadas entre os grupos nÃo serem estatisticamente diferentes. Com o objetivo de entender melhor o mecanismo de aÃÃo do BBG, foram utilizados modelos in vitro explorando a sinaptotoxicidade (sinaptossomas estriatais) e neurotoxicidade (cÃlulas SH-SY5Y dopaminÃrgicas diferenciadas). AlÃm da demonstraÃÃo da presenÃa dos receptores P2X7 nos terminais nervosos estriatais, foi observado que o BBG 100 nM preveniu a disfunÃÃo sinaptossomal. TambÃm demonstramos a presenÃa dos receptores P2X7 nas cÃlulas SH-SY5Y, assim como sua co-localizaÃÃo com tirosina hidroxilase, onde o prÃ-tratamento com BBG 100 nM diminuiu o dano celular, avaliado atravÃs da liberaÃÃo de lactato desidrogenase. Os resultados obtidos no presente estudo sugerem que os receptores P2X7 contribuem para a patogÃnese da DP atravÃs de um triplo mecanismo sobre a sinaptotoxicidade, gliose e neurotoxicidade, ressaltando o potencial terapÃutico dos antagonistas desses receptores na doenÃa.