Polimorfismos genéticos nas auroras quinases: um estudo de associação em Síndrome de Down
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | http://app.uff.br/riuff/handle/1/28605 |
Resumo: | Aneuploidias são a principal causa de aborto espontâneo e defeitos congênitos. A Síndrome de Down (SD) é a aneuploidia mais frequente na clínica médica, com prevalência de 1 a cada 800 recém-nascidos, e a principal causa de deficiência intelectual de etiologia genética. As auroras quinases A, B e C compõem uma família de enzimas com atividade serina treonina quinase que regulam o ciclo celular. Alterações na expressão das Auroras foram associadas a instabilidade genômica e aneuploidia, principalmente em tumores. Diante do exposto, este trabalho teve como objetivos: realizar um estudo clínico-epidemiológico em mães de crianças portadoras de SD; avaliar a associação entre polimorfismos nos genes da Aurora A (AURKA:rs2273535) e Aurora C (AURKC:rs758099) com a SD; analisar in sílico a estrutura da Aurora A selvagem e polimórfica (AURKA:rs2273535). A análise clínico-epidemológica foi realizada com 172 mães caso e seus respectivos filhos. Foi observado que 56% das mulheres apresentaram idade avançada no momento da concepção (35 anos ou mais). Embora 98% das entrevistadas tenham realizado ao menos uma consulta pré-natal, apenas 4% receberam o diagnóstico de SD durante a gestação. A suplementação vitamínica foi realizada por 91% das mães, mas 47% delas desconheciam os benefícios dessa conduta para uma gestação e desenvolvimento fetal saudável. As análises moleculares foram realizadas em 124 mães caso (DSM) e 219 controles (CM). A frequência do alelo menor MAF) para AURKA foi de 0.23 para DSM e 0,20 para CM; e de 0.32 para DSM e 0.33 em CM em AURKC. Não foi identificada associação entre os polimorfismos estudados e a SD. Quanto ao histórico de aborto espontâneo, no grupo DSM foram observadas frequências alélicas significativas para AURKA e AURKC (P= 0.02;.0.03 respectivamente). As medidas de associação com o aborto espontâneo entre o grupo DSM também foram significativas para AURKA (TT + AT vs. AA: OR 2.54, 95% CI 1.13–5.71, p = 0.02; AT vs. AA: OR 2.39, 95% CI 1.03–5.51, p = 0.04; T vs. A: OR 2.08, 95% CI 1.12–3.90, p = 0.02) e AURKC (TT vs. CC: OR 4.34, 95% CI 1.03–18.02,p = 0.04; TT + CT vs. CC: OR 2.52, 95% CI 1.02–6.23, p = 0.04; T vs. C: OR 2.03, 95% CI 1.09–3.80, p = 0.02). Nas análises de bioinformática foi aplicada a metodologia de modelagem por homologia para as isoformas selvagem e polimórfica (rs2273535) de Aurora A. Após modelagem com diferentes servidores (Pyre2, MODELLER e Alphafold) as análises sugerem a localização do polimorfismo em uma região intrinsecamente desordenada. As análises in silico com preditores sugerem estabilidade reduzida da Aurora polimórfica quando comparada com a isoforma selvagem. |
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Diante do exposto, este trabalho teve como objetivos: realizar um estudo clínico-epidemiológico em mães de crianças portadoras de SD; avaliar a associação entre polimorfismos nos genes da Aurora A (AURKA:rs2273535) e Aurora C (AURKC:rs758099) com a SD; analisar in sílico a estrutura da Aurora A selvagem e polimórfica (AURKA:rs2273535). A análise clínico-epidemológica foi realizada com 172 mães caso e seus respectivos filhos. Foi observado que 56% das mulheres apresentaram idade avançada no momento da concepção (35 anos ou mais). Embora 98% das entrevistadas tenham realizado ao menos uma consulta pré-natal, apenas 4% receberam o diagnóstico de SD durante a gestação. A suplementação vitamínica foi realizada por 91% das mães, mas 47% delas desconheciam os benefícios dessa conduta para uma gestação e desenvolvimento fetal saudável. As análises moleculares foram realizadas em 124 mães caso (DSM) e 219 controles (CM). A frequência do alelo menor MAF) para AURKA foi de 0.23 para DSM e 0,20 para CM; e de 0.32 para DSM e 0.33 em CM em AURKC. Não foi identificada associação entre os polimorfismos estudados e a SD. Quanto ao histórico de aborto espontâneo, no grupo DSM foram observadas frequências alélicas significativas para AURKA e AURKC (P= 0.02;.0.03 respectivamente). As medidas de associação com o aborto espontâneo entre o grupo DSM também foram significativas para AURKA (TT + AT vs. AA: OR 2.54, 95% CI 1.13–5.71, p = 0.02; AT vs. AA: OR 2.39, 95% CI 1.03–5.51, p = 0.04; T vs. A: OR 2.08, 95% CI 1.12–3.90, p = 0.02) e AURKC (TT vs. CC: OR 4.34, 95% CI 1.03–18.02,p = 0.04; TT + CT vs. CC: OR 2.52, 95% CI 1.02–6.23, p = 0.04; T vs. C: OR 2.03, 95% CI 1.09–3.80, p = 0.02). Nas análises de bioinformática foi aplicada a metodologia de modelagem por homologia para as isoformas selvagem e polimórfica (rs2273535) de Aurora A. Após modelagem com diferentes servidores (Pyre2, MODELLER e Alphafold) as análises sugerem a localização do polimorfismo em uma região intrinsecamente desordenada. As análises in silico com preditores sugerem estabilidade reduzida da Aurora polimórfica quando comparada com a isoforma selvagem.Aneuploidy is the main cause of spontaneous abortion and congenital defects. Down syndrome (DS) is the most frequent aneuploidy in medical practice, affecting 1 in 800 live births. Aurora A, B, and C are a family of serine/threonine protein kinases that regulate the cell cycle. Changes in the expression levels of human Auroras are related to genetic instability and aneuploidy, mainly in tumors. This study encompasses three different analyses: a clinical and epidemiological study; molecular analysis to investigate DS risk according to (AURKA:rs2273535) and (AURKC:rs758099) polymorphisms using TaqMan real-time PCR; and in silico analysis to assess structural differences between mutant (rs3373535) and wildtype Aurora A proteins. The clinical and epidemiological research included 172 mothers and their DS children. Our results show that 56% of the mothers sampled were ≥35 years of age at childbirth. Although 98% of them received prenatal care, only 4% obtained a prenatal diagnosis of DS. Furthermore, 91% of women took prenatal vitamins and supplements; however, 47% were not aware of their benefits for a healthy pregnancy. The molecular study was conducted with 124 mothers of DS children (DSM) and 219 control mothers (CM). The minor allele frequency (MAF) observed in AURKA:rs2273535 was, respectively, 0.23 in DSM and 0.20 in CM, whereas the frequency of the AURKC:rs758099 T allele was 0.32 in case and 0.33 in control mothers. Statistical analysis showed no significant difference in the distribution of genotypes and allele frequencies between DSM and CM. According to previous history of spontaneous abortion, the AURKA rs2273535 genotypes (TT + AT vs. AA: OR 2.54, 95% CI 1.13–5.71, p = 0.02; AT vs. AA: OR 2.39, 95% CI 1.03–5.51, p = 0.04; T vs. A: OR 2.08, 95% CI 1.12–3.90, p = 0.02) and AURKC rs758099 (TT vs. CC: OR 4.34, 95% CI 1.03–18.02, p = 0.04; TT + CT vs. CC: OR 2.52, 95% CI 1.02–6.23, p = 0.04; T vs. C: OR 2.03, 95% CI 1.09– 3.80, p = 0.02) were observed as risk factors for spontaneous abortion in case mothers. The three-dimensional structures of both Aurora A were predicted by homology modeling. We also predicted protein stability changes upon single-point mutations using the FASTA sequence. In silico techniques performed by three different servers (Pyre2, MODELLER, and Alphafold), suggest that there is an intrinsically disordered region in the N-terminal domain of Aurora A. The effects of the SNPs were evaluated using three different stability predictors, all of which showed reduced stability of the mutant protein.84 f.Amorim, Márcia Rodrigueshttp://lattes.cnpq.br/4751064542106755Amorim, Márcia Rodrigueshttp://lattes.cnpq.br/4751064542106755Paixão, Izabel Christina Nunes de Palmerhttp://lattes.cnpq.br/3007049156248946El-Jaick, Kenia Balbihttp://lattes.cnpq.br/0894646531623298Kohlrausch, Fabiana Barzottohttp://lattes.cnpq.br/7152429222427739Paiva, Luciana Souza dehttp://lattes.cnpq.br/5257634091758383http://lattes.cnpq.br/9257044408354753Castro, Carolina Monteiro Leite de2023-04-24T16:27:56Z2023-04-24T16:27:56Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfCASTRO, Carolina Monteiro Leite de. Polimorfismos genéticos nas auroras quinases: um estudo de associação em Síndrome de Down. 2023. 84 f. Dissertação (Mestrado em Neurologia/Neurociências) - Programa de Pós-Graduação em Neurologia/Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2023.http://app.uff.br/riuff/handle/1/28605CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2023-04-24T16:28:00Zoai:app.uff.br:1/28605Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202023-04-24T16:28Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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