Síntese de adutos de Mannich a partir da lausona como estratégia para a obtenção de compostos contra carcinoma de células escamosas de boca

• Autor(a) principal: Borges, Amanda de Andrade
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)
• Texto Completo: http://app.uff.br/riuff/handle/1/30394
• topic: Quinona; Reação multicomponente; Câncer; Autofagia; Síntese orgânica; Bases de Mannich; Carcinoma de células escamosas; Neoplasia bucal; Lausona; Derivado de naftoquinona; Farmacologia molecular; Citotoxicidade; Farmacocinética; Dinâmica molecular; Quinone; Multicomponent reaction; Cancer; Autophagy

O carcinoma de células escamosas da cavidade oral (CCECO) é um problema de saúde pública mundial, representando aproximadamente 90% de todos os cânceres de boca, e é o oitavo tipo de câncer mais comum em homens. Cisplatina e a carboplatina são os principais quimioterápicos utilizados na clínica médica, mas apresentam efeitos colaterais graves, como danos ao sistema nervoso e aos rins, e também há casos de resistência aos medicamentos. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos torna-se de grande relevância e, nesse contexto, as naftoquinonas vem sendo descritas como possuidoras de atividade antitumoral, sendo algumas delas encontradas na natureza, mas a semissíntese tem sido usada como estratégia para encontrar novas entidades químicas para o tratamento do câncer. Existem inúmeras estratégias para promover modificações no núcleo naftoquinônico, uma delas envolve o uso de reações multicomponentes, uma estratégia muito eficiente, que busca a diminuição do número de etapas, menos processos de purificação, facilidade operacional, maior seletividade, entre outros fatores. Com base no exposto, foi promovida incialmente uma reação multicomponente entre lausona, aldeídos aromáticos e benzilamina para produzir nove bases de Mannich (54-98%). Em seguida, essas bases foram reagidas com cloroformiato de metila resultando em nove adutos de Mannich dissubstituídos (55-97%). Os derivados monossubstituídos foram obtidos em bons rendimentos (69-89%) através de uma síntese sequencial empregando os mesmos reagentes. As atividades antitumorais e os mecanismos de ação molecular desses compostos foram investigados em modelos de CCECO. Dentre eles, o metil benzil((4-clorofenil)(3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)metil)carbamato foi o mais eficaz, altamente seletivo (IS>2) e bem tolerado em animais, induzindo citotoxicidade em três diferentes tumores de linhagem celular (SCC4, SCC9 e SCC25). A via indutora de morte mostrou-se ocorrer por autofagia seguido por um processo tardio de apoptose. Os estudos de modelagem molecular sugerem a capacidade do composto de se ligar à topoisomerase I e II e com maior afinidade pela enzima hPKM2 do que os controles, o que poderia explicar o mecanismo de morte celular por autofagia.