Síntese de adutos de Mannich a partir da lausona como estratégia para a obtenção de compostos contra carcinoma de células escamosas de boca
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | http://app.uff.br/riuff/handle/1/30394 |
Resumo: | O carcinoma de células escamosas da cavidade oral (CCECO) é um problema de saúde pública mundial, representando aproximadamente 90% de todos os cânceres de boca, e é o oitavo tipo de câncer mais comum em homens. Cisplatina e a carboplatina são os principais quimioterápicos utilizados na clínica médica, mas apresentam efeitos colaterais graves, como danos ao sistema nervoso e aos rins, e também há casos de resistência aos medicamentos. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos torna-se de grande relevância e, nesse contexto, as naftoquinonas vem sendo descritas como possuidoras de atividade antitumoral, sendo algumas delas encontradas na natureza, mas a semissíntese tem sido usada como estratégia para encontrar novas entidades químicas para o tratamento do câncer. Existem inúmeras estratégias para promover modificações no núcleo naftoquinônico, uma delas envolve o uso de reações multicomponentes, uma estratégia muito eficiente, que busca a diminuição do número de etapas, menos processos de purificação, facilidade operacional, maior seletividade, entre outros fatores. Com base no exposto, foi promovida incialmente uma reação multicomponente entre lausona, aldeídos aromáticos e benzilamina para produzir nove bases de Mannich (54-98%). Em seguida, essas bases foram reagidas com cloroformiato de metila resultando em nove adutos de Mannich dissubstituídos (55-97%). Os derivados monossubstituídos foram obtidos em bons rendimentos (69-89%) através de uma síntese sequencial empregando os mesmos reagentes. As atividades antitumorais e os mecanismos de ação molecular desses compostos foram investigados em modelos de CCECO. Dentre eles, o metil benzil((4-clorofenil)(3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)metil)carbamato foi o mais eficaz, altamente seletivo (IS>2) e bem tolerado em animais, induzindo citotoxicidade em três diferentes tumores de linhagem celular (SCC4, SCC9 e SCC25). A via indutora de morte mostrou-se ocorrer por autofagia seguido por um processo tardio de apoptose. Os estudos de modelagem molecular sugerem a capacidade do composto de se ligar à topoisomerase I e II e com maior afinidade pela enzima hPKM2 do que os controles, o que poderia explicar o mecanismo de morte celular por autofagia. |
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Síntese de adutos de Mannich a partir da lausona como estratégia para a obtenção de compostos contra carcinoma de células escamosas de bocaSynthesis of Mannich adducts from lausone as a strategy for obtaining compounds against oral squamous cell carcinomaQuinonaReação multicomponenteCâncerAutofagiaSíntese orgânicaBases de MannichCarcinoma de células escamosasNeoplasia bucalLausonaDerivado de naftoquinonaFarmacologia molecularCitotoxicidadeFarmacocinéticaDinâmica molecularQuinoneMulticomponent reactionCancerAutophagyO carcinoma de células escamosas da cavidade oral (CCECO) é um problema de saúde pública mundial, representando aproximadamente 90% de todos os cânceres de boca, e é o oitavo tipo de câncer mais comum em homens. Cisplatina e a carboplatina são os principais quimioterápicos utilizados na clínica médica, mas apresentam efeitos colaterais graves, como danos ao sistema nervoso e aos rins, e também há casos de resistência aos medicamentos. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos torna-se de grande relevância e, nesse contexto, as naftoquinonas vem sendo descritas como possuidoras de atividade antitumoral, sendo algumas delas encontradas na natureza, mas a semissíntese tem sido usada como estratégia para encontrar novas entidades químicas para o tratamento do câncer. Existem inúmeras estratégias para promover modificações no núcleo naftoquinônico, uma delas envolve o uso de reações multicomponentes, uma estratégia muito eficiente, que busca a diminuição do número de etapas, menos processos de purificação, facilidade operacional, maior seletividade, entre outros fatores. Com base no exposto, foi promovida incialmente uma reação multicomponente entre lausona, aldeídos aromáticos e benzilamina para produzir nove bases de Mannich (54-98%). Em seguida, essas bases foram reagidas com cloroformiato de metila resultando em nove adutos de Mannich dissubstituídos (55-97%). Os derivados monossubstituídos foram obtidos em bons rendimentos (69-89%) através de uma síntese sequencial empregando os mesmos reagentes. As atividades antitumorais e os mecanismos de ação molecular desses compostos foram investigados em modelos de CCECO. Dentre eles, o metil benzil((4-clorofenil)(3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)metil)carbamato foi o mais eficaz, altamente seletivo (IS>2) e bem tolerado em animais, induzindo citotoxicidade em três diferentes tumores de linhagem celular (SCC4, SCC9 e SCC25). A via indutora de morte mostrou-se ocorrer por autofagia seguido por um processo tardio de apoptose. Os estudos de modelagem molecular sugerem a capacidade do composto de se ligar à topoisomerase I e II e com maior afinidade pela enzima hPKM2 do que os controles, o que poderia explicar o mecanismo de morte celular por autofagia.Oral Squamous cell carcinoma (OSCC) is a worldwide public health problem, accounting for approximately 90% of all oral cancers, and is the eighth most common type of cancer in men. Cisplatin and carboplatin are the main chemotherapy drugs used in clinical medicine, but they have serious side effects, such as damage to the nervous system and flushing, and there are also cases of system resistance to drugs. Thus, the development of new drugs becomes of great conversion. In this context, naphthoquinones have been described as possessing antitumor activity, some of which are found in nature, but semi-synthesis has been used as a strategy to find new chemical entities for the treatment of cancer. There are numerous strategies to promote modifications in the naphthoquinone nucleus, one of them involving the use of multicomponent reactions, a very efficient strategy, which seeks to reduce the number of steps, less purification processes, operational ease, greater selectivity, among other factors. Based on the above, a multicomponent reaction between lawsone, arylaldehydes and benzylamine was initially promoted to produce new Mannich Bases (54-98%). Then, these bases were reacted with methyl chloroformate generated in sixteen Mannich adducts (55-97%). The monosubstituted derivatives were obtained in good yields (69-89%) through a sequential synthesis employing the same reagents. The antitumor activities and molecular mechanisms of action of these compounds were investigated in OSCC models. Among them, methyl benzyl((4-chlorophenyl)(3-hydroxy-1,4-dioxo-1,4-dihydronaphthalen-2- yl)methyl)carbamate was the most effective, highly selective (IS > 2) and well tolerated in animals inducing cytotoxicity in three different tumor cell lines (SCC4, SCC9 and SCC25). The death-inducing pathway was shown to occur by autophagy followed by a late process of apoptosis. Molecular modeling studies suggests the ability of the compound to bind to topoisomerase I and II and with greater affinity to hPKM2 enzyme than controls, which could explain the mechanism of cell death by autophagy.181 f.Forezi, Luana da Silva Magalhãeshttp://lattes.cnpq.br/0033352079106441Silva, Fernando de Carvalho dahttp://lattes.cnpq.br/7183643963574044Paixão, Márcio Weberhttp://lattes.cnpq.br/3773908504964104Freitas, Rossimiriam Pereira dehttp://lattes.cnpq.br/0117954518807172http://lattes.cnpq.br/0475526646055667Borges, Amanda de Andrade2023-09-18T16:08:05Z2023-09-18T16:08:05Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfBORGES, Amanda de Andrade. Síntese de adutos de Mannich a partir da lausona como estratégia para a obtenção de compostos contra carcinoma de células escamosas de boca. 2023. 181 f. 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O carcinoma de células escamosas da cavidade oral (CCECO) é um problema de saúde pública mundial, representando aproximadamente 90% de todos os cânceres de boca, e é o oitavo tipo de câncer mais comum em homens. Cisplatina e a carboplatina são os principais quimioterápicos utilizados na clínica médica, mas apresentam efeitos colaterais graves, como danos ao sistema nervoso e aos rins, e também há casos de resistência aos medicamentos. Assim, o desenvolvimento de novos fármacos torna-se de grande relevância e, nesse contexto, as naftoquinonas vem sendo descritas como possuidoras de atividade antitumoral, sendo algumas delas encontradas na natureza, mas a semissíntese tem sido usada como estratégia para encontrar novas entidades químicas para o tratamento do câncer. Existem inúmeras estratégias para promover modificações no núcleo naftoquinônico, uma delas envolve o uso de reações multicomponentes, uma estratégia muito eficiente, que busca a diminuição do número de etapas, menos processos de purificação, facilidade operacional, maior seletividade, entre outros fatores. Com base no exposto, foi promovida incialmente uma reação multicomponente entre lausona, aldeídos aromáticos e benzilamina para produzir nove bases de Mannich (54-98%). Em seguida, essas bases foram reagidas com cloroformiato de metila resultando em nove adutos de Mannich dissubstituídos (55-97%). Os derivados monossubstituídos foram obtidos em bons rendimentos (69-89%) através de uma síntese sequencial empregando os mesmos reagentes. As atividades antitumorais e os mecanismos de ação molecular desses compostos foram investigados em modelos de CCECO. Dentre eles, o metil benzil((4-clorofenil)(3-hidroxi-1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)metil)carbamato foi o mais eficaz, altamente seletivo (IS>2) e bem tolerado em animais, induzindo citotoxicidade em três diferentes tumores de linhagem celular (SCC4, SCC9 e SCC25). A via indutora de morte mostrou-se ocorrer por autofagia seguido por um processo tardio de apoptose. Os estudos de modelagem molecular sugerem a capacidade do composto de se ligar à topoisomerase I e II e com maior afinidade pela enzima hPKM2 do que os controles, o que poderia explicar o mecanismo de morte celular por autofagia. |
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