Planejamento e síntese de novos derivados 1h-pirazol para avaliação da atividade anti-leishmania
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2020 |
Tipo de documento: | Trabalho de conclusão de curso |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) |
Texto Completo: | https://app.uff.br/riuff/handle/1/21785 |
Resumo: | As leishmanioses são doenças parasitárias que atingem cerca de 98 países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, e são negligenciadas pelas indústrias farmacêuticas. Não há, até o momento, uma vacina para humanos e os tratamentos atualmente disponíveis são caros, tóxicos e longos. Portanto, este trabalho foi desenvolvido com o objetivo de sintetizar candidatos a fármacos com atividade antileishmania através de procedimentos simples, rápidos e baratos. Com isso, a partir de arilidrazinas e do etoximetilenocianoacetato de etila foram sintetizados quatro derivados 5-aminocarboxilatos, que por sua vez sofreram reação de desaminação aprótica com nitrito de terc-butila para obtenção de quatro derivados ésteres. Três destes derivados foram submetidos a uma substituição nucleofílica em grupo acila para a obtenção de suas respectivas carboidrazidas. Por fim foi realizada uma etapa de ataque nucleofílico seguida de ciclização 1,3-dipolar para síntese dos desejados derivados 5-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona. Métodos físicos de caracterização como ponto de fusão, IV e RMN de 1H foram realizados para confirmação da obtenção dos produtos finais. No entanto, sabe-se que o núcleo 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona possui equilíbrio tautomérico tiol-tiona e os dados espectroscópicos de RMN de 1H obtidos até o momento não permitiram determinar de forma conclusiva qual dos dois tautômeros foi sintetizado preferencialmente. Avaliações in silico relativas as propriedades necessárias de potenciais candidatos a fármacos, tais como farmacocinética e metabólica, foram realizados para os produtos finais. Estes apresentaram um bom perfil de farmacocinética e biodisponibilidade oral, razoável permeabilidade em membranas celulares e foram classificados como compostos de toxicidade III. Entretanto, apresentaram provável risco de hepatotoxicidade e potencial interação inibitória com a maioria das enzimas CYP450, o que alerta para possíveis interações medicamento x medicamento e/ou medicamento x alimento na utilização dos derivados produzidos in vivo. As substâncias planejadas nesse trabalho serão posteriormente enviadas para avaliação in vitro das suas atividades antileishmania após sua completa síntese e caracterização espectroscópica |
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Planejamento e síntese de novos derivados 1h-pirazol para avaliação da atividade anti-leishmaniaLeishmaniosePirazol1-3-4-oxadiazolSíntese orgânicaLeishmanioseAzolComposto heterocíclicoDoenças parasitáriasComposto químicoPirazolonaLeishmaniasisPyrazole1-3-4-oxadiazoleAs leishmanioses são doenças parasitárias que atingem cerca de 98 países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, e são negligenciadas pelas indústrias farmacêuticas. Não há, até o momento, uma vacina para humanos e os tratamentos atualmente disponíveis são caros, tóxicos e longos. Portanto, este trabalho foi desenvolvido com o objetivo de sintetizar candidatos a fármacos com atividade antileishmania através de procedimentos simples, rápidos e baratos. Com isso, a partir de arilidrazinas e do etoximetilenocianoacetato de etila foram sintetizados quatro derivados 5-aminocarboxilatos, que por sua vez sofreram reação de desaminação aprótica com nitrito de terc-butila para obtenção de quatro derivados ésteres. Três destes derivados foram submetidos a uma substituição nucleofílica em grupo acila para a obtenção de suas respectivas carboidrazidas. Por fim foi realizada uma etapa de ataque nucleofílico seguida de ciclização 1,3-dipolar para síntese dos desejados derivados 5-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona. Métodos físicos de caracterização como ponto de fusão, IV e RMN de 1H foram realizados para confirmação da obtenção dos produtos finais. No entanto, sabe-se que o núcleo 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona possui equilíbrio tautomérico tiol-tiona e os dados espectroscópicos de RMN de 1H obtidos até o momento não permitiram determinar de forma conclusiva qual dos dois tautômeros foi sintetizado preferencialmente. Avaliações in silico relativas as propriedades necessárias de potenciais candidatos a fármacos, tais como farmacocinética e metabólica, foram realizados para os produtos finais. Estes apresentaram um bom perfil de farmacocinética e biodisponibilidade oral, razoável permeabilidade em membranas celulares e foram classificados como compostos de toxicidade III. Entretanto, apresentaram provável risco de hepatotoxicidade e potencial interação inibitória com a maioria das enzimas CYP450, o que alerta para possíveis interações medicamento x medicamento e/ou medicamento x alimento na utilização dos derivados produzidos in vivo. As substâncias planejadas nesse trabalho serão posteriormente enviadas para avaliação in vitro das suas atividades antileishmania após sua completa síntese e caracterização espectroscópicaLeishmaniasis are parasitic diseases that affect about 98 underdeveloped or developing countries, and are neglected by the pharmaceutical industries. So far, there is no vaccine for humans and the treatments currently available are expensive, toxic and long. Therefore, this work was developed with the objective of synthesizing drug candidates with antileishmania activity through simple, fast and inexpensive procedures. Thus, from arylhydrazines and ethyl ethoxymethylenocianoacetate, four 5-aminocarboxylate derivatives were synthesized, which in turn underwent an aprotic deamination reaction with tert-butyl nitrite to remove four ester derivatives. Three of these derivatives were corrected for a nucleophilic substitution in an acyl group to obtain their best carbohydrazides. Finally, a nucleophilic attack step was performed followed by 1,3-dipolar cyclization to synthesize the desired 5-(1-aryl-1H-pyrazol-4-yl)-1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione derivatives. Physical characterization methods such as melting point, IV and 1H NMR were performed to verify the final products. However, it is known that the 1,3,4-oxadiazole-2(3H)-thione nucleus has thiol-thione tautomeric balance and the 1H NMR spectroscopic data used to date have not allowed to conclusively determine which of the two tautomers were synthesized preferentially. In silic evaluations related to the necessary properties of drug potentials, such as pharmacokinetics and metabolic, were performed for the final products. These had a good profile of pharmacokinetics and oral bioavailability, reasonable permeability in cell membranes and were classified as compounds of toxicity III. However, probable risk of hepatotoxicity and potential inhibitory interaction with most CYP450 enzymes, which warns of possible drug x drug and / or drug x food interactions in the use of those acquired in vivo. The substances planned in this work will be carried out for in vitro evaluation of its antileishmania activities after its complete synthesis and spectroscopic characterizationCampos, Vinícius RangelNascimento, Vanessa doCosta, Leonardo Moreira daPinto, Rômulo Gabriel de Miranda de PaulaOliveira, Mariana Carvalho de2021-04-28T15:34:10Z2021-04-28T15:34:10Z2020info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisapplication/pdfOLIVEIRA, Mariana Carvalho de. Planejamento e síntese de novos derivados 1h-pirazol para avaliação da atividade anti-leishmania. 2020. 104 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Química Industrial) - Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense, Niterói, 2020.https://app.uff.br/riuff/handle/1/21785http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/CC-BY-SAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF)instname:Universidade Federal Fluminense (UFF)instacron:UFF2021-09-29T17:21:01Zoai:app.uff.br:1/21785Repositório InstitucionalPUBhttps://app.uff.br/oai/requestriuff@id.uff.bropendoar:21202024-08-19T11:10:30.660011Repositório Institucional da Universidade Federal Fluminense (RIUFF) - Universidade Federal Fluminense (UFF)false |
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As leishmanioses são doenças parasitárias que atingem cerca de 98 países subdesenvolvidos ou em desenvolvimento, e são negligenciadas pelas indústrias farmacêuticas. Não há, até o momento, uma vacina para humanos e os tratamentos atualmente disponíveis são caros, tóxicos e longos. Portanto, este trabalho foi desenvolvido com o objetivo de sintetizar candidatos a fármacos com atividade antileishmania através de procedimentos simples, rápidos e baratos. Com isso, a partir de arilidrazinas e do etoximetilenocianoacetato de etila foram sintetizados quatro derivados 5-aminocarboxilatos, que por sua vez sofreram reação de desaminação aprótica com nitrito de terc-butila para obtenção de quatro derivados ésteres. Três destes derivados foram submetidos a uma substituição nucleofílica em grupo acila para a obtenção de suas respectivas carboidrazidas. Por fim foi realizada uma etapa de ataque nucleofílico seguida de ciclização 1,3-dipolar para síntese dos desejados derivados 5-(1-aril-1H-pirazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona. Métodos físicos de caracterização como ponto de fusão, IV e RMN de 1H foram realizados para confirmação da obtenção dos produtos finais. No entanto, sabe-se que o núcleo 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-tiona possui equilíbrio tautomérico tiol-tiona e os dados espectroscópicos de RMN de 1H obtidos até o momento não permitiram determinar de forma conclusiva qual dos dois tautômeros foi sintetizado preferencialmente. Avaliações in silico relativas as propriedades necessárias de potenciais candidatos a fármacos, tais como farmacocinética e metabólica, foram realizados para os produtos finais. Estes apresentaram um bom perfil de farmacocinética e biodisponibilidade oral, razoável permeabilidade em membranas celulares e foram classificados como compostos de toxicidade III. Entretanto, apresentaram provável risco de hepatotoxicidade e potencial interação inibitória com a maioria das enzimas CYP450, o que alerta para possíveis interações medicamento x medicamento e/ou medicamento x alimento na utilização dos derivados produzidos in vivo. As substâncias planejadas nesse trabalho serão posteriormente enviadas para avaliação in vitro das suas atividades antileishmania após sua completa síntese e caracterização espectroscópica |
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