Impurezas de nitrosaminas em medicamentos: um panorama geral
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Data de Publicação: | 2023 |
Tipo de documento: | Trabalho de conclusão de curso |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFJF |
Texto Completo: | https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/15592 |
Resumo: | Em 2018, medicamentos com valsartana foram revisados devido à contaminação pela impureza NDMA, pertencente à classe de nitrosaminas que são conhecidas pelo potencial carcinogênico. Este estudo busca compreender os riscos associados à presença de nitrosaminas em medicamentos, abordando seus aspectos químicos e toxicológicos. Foi realizada uma análise documental em sites de autoridades regulatórias e bases científicas. A presença de impurezas em medicamentos afeta a sua segurança, qualidade e eficácia. Com o intuito de harmonizar as regulamentações e promover um padrão de qualidade global, o ICH surgiu em 1990 e desde então vários guias para avaliação e controle de impurezas foram elaborados. As nitrosaminas são impurezas mutagênicas altamente potentes e são descritas como parte do “grupo de preocupação” do guia M7 do ICH. Devido ao seu potencial mutagênico, os limites de TTC não são aplicáveis aos compostos pertencentes a este grupo. E um teste de mutagenicidade in vitro, o teste de mutação reversa bacteriana, pode ser necessário para determinar o potencial mutagênico e a estratégia de controle a ser adotada para esses compostos. As nitrosaminas são uma classe de compostos caracterizados por um grupo nitroso ligado a um grupo funcional amina. Sua genotoxicidade depende de ativação metabólica, o que ocorre via alfahidroxilação por enzimas dependentes do citocromo P450, onde são gerados carbocátions ou compostos diazônios que são altamente reativos e possuem a capacidade de alquilar macromoléculas celulares como DNA, RNA e cromossomos. As nitrosaminas são formadas por uma ligação N-N conhecida como N-nitrosação, onde um grupo funcional nitroso é introduzido em uma molécula contendo NH (por exemplo, aminas) por um agente nitrosante sob determinadas condições de reação. A formação de nitrosaminas pode ocorrer a partir de diversas fontes, como durante a síntese do IFA (como no caso da valsartana), nas interações entre fármacos e excipientes (metformina) ou devido à instabilidade do medicamento (ranitidina). Portanto, é necessária uma avaliação de risco detalhada, considerando desde a síntese do IFA até o processo produtivo do produto acabado, a fim de estabelecer limites aceitáveis e desenvolver estratégias de controle para essas impurezas, que representam uma questão de saúde pública. |
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Sua genotoxicidade depende de ativação metabólica, o que ocorre via alfahidroxilação por enzimas dependentes do citocromo P450, onde são gerados carbocátions ou compostos diazônios que são altamente reativos e possuem a capacidade de alquilar macromoléculas celulares como DNA, RNA e cromossomos. As nitrosaminas são formadas por uma ligação N-N conhecida como N-nitrosação, onde um grupo funcional nitroso é introduzido em uma molécula contendo NH (por exemplo, aminas) por um agente nitrosante sob determinadas condições de reação. A formação de nitrosaminas pode ocorrer a partir de diversas fontes, como durante a síntese do IFA (como no caso da valsartana), nas interações entre fármacos e excipientes (metformina) ou devido à instabilidade do medicamento (ranitidina). Portanto, é necessária uma avaliação de risco detalhada, considerando desde a síntese do IFA até o processo produtivo do produto acabado, a fim de estabelecer limites aceitáveis e desenvolver estratégias de controle para essas impurezas, que representam uma questão de saúde pública.In 2018, medicines containing valsartan were reviewed due to contamination by an impurity called NDMA, which belongs to the class of nitrosamines known for their carcinogenic potential. This study aims to understand the risks associated with the presence of nitrosamines in medications, including their chemical and toxicological aspects. A documentary analysis was conducted on regulatory authority websites and scientific databases. The presence of impurities in medications affects their safety, quality, and efficacy. In order to harmonize regulations and promote a global standard of quality, the ICH was established in 1990, and since then, several guidelines for the evaluation and control of impurities have been developed. Nitrosamines are highly potent mutagenic impurities and are described as part of the "concern group" in the ICH M7 guideline. Due to their mutagenic potential, the TTC limits are not applicable to compounds belonging to this group. An in vitro mutagenicity test, the bacterial reverse mutation test, may be necessary to determine the mutagenic potential and the control strategy to be adopted for these compounds. Nitrosamines are a class of compounds characterized by a nitroso group linked to an amino functional group. Their genotoxicity depends on metabolic activation, which occurs via alpha-hydroxylation by cytochrome P450-dependent enzymes, generating highly reactive carbocations or diazonium compounds capable of alkylating cellular macromolecules such as DNA, RNA, and chromosomes. Nitrosamines are formed through a N-N bond known as Nnitrosation, where a nitroso functional group is introduced into a molecule containing NH (e.g., amines) by a nitrosating agent under specific reaction conditions. The formation of nitrosamines can occur from various sources, such as during the synthesis of the active pharmaceutical ingredient (e.g., valsartan), drug-excipient interactions (e.g., metformin), or due to drug instability (e.g., ranitidine). Therefore, a detailed risk assessment is necessary, considering the entire process from the synthesis of the active pharmaceutical ingredient to the production of the finished product, in order to establish acceptable limits and develop control strategies for these impurities, which represent a public health issue.porUniversidade Federal de Juiz de Fora - Campus Avançado de Governador ValadaresUFJF/GVBrasilICV - Instituto de Ciências da Vidahttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/info:eu-repo/semantics/openAccessCNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIANitrosaminaMutagênicoImpurezasN-nitrosaçãoNitrosamineMutagenicImpuritiesN-nitrosationImpurezas de nitrosaminas em medicamentos: um panorama geralinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisreponame:Repositório Institucional da UFJFinstname:Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)instacron:UFJFORIGINALleticiadealmeidafreitas.pdfleticiadealmeidafreitas.pdfapplication/pdf679954https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/15592/1/leticiadealmeidafreitas.pdf2cd54e9864157c229366a3f36e43e643MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/15592/2/license_rdfe39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34MD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/15592/3/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD53TEXTleticiadealmeidafreitas.pdf.txtleticiadealmeidafreitas.pdf.txtExtracted texttext/plain62558https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/15592/4/leticiadealmeidafreitas.pdf.txt10df1b7d50e411f332d89528d41a41fcMD54THUMBNAILleticiadealmeidafreitas.pdf.jpgleticiadealmeidafreitas.pdf.jpgGenerated Thumbnailimage/jpeg1139https://repositorio.ufjf.br/jspui/bitstream/ufjf/15592/5/leticiadealmeidafreitas.pdf.jpg38c7201f712edae21f5926cc49e75c0cMD55ufjf/155922023-07-19 03:03:56.995oai:hermes.cpd.ufjf.br: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Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.ufjf.br/oai/requestopendoar:2023-07-19T06:03:56Repositório Institucional da UFJF - Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)false |
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