Planejamento racional de agentes anti-hipertensivos multi-alvo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Mota, Estella Gaspar da
Data de Publicação: 2015
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UFLA
Texto Completo: http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/9581
Resumo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
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Among the antihypertensive classes used for treatment, the highlights are those responsible for inhibiting the renin action, the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, calcium channels blockers, among others. The purpose of this study was to evaluate the modeling capacity of the MIA-QSAR method for two classes of antihypertensive agents: renin inhibitors and calcium channel blockers. The models developed were statistically robust and predictive, chosen for determining the biological activity of new renin inhibitors and calcium channel blockers designed from the strategy of combining chemical substructures of highly bioactive molecules in each series. Among the compounds proposed, the most promising presented pIC50 values of 9.26 (renin inhibitors) and 12.77 (calcium channels blockers), exceeding those present in literature. Such predictions were validated by docking studies. Furthermore, the proposed compounds exhibited calculated pharmacokinetic parameters comparable to those of reference compounds, being potentially well absorbed, distributed, metabolized and excreted. This work also describes the docking studies of compounds designed on the basis of the combination of substructures of three types of antihypertensive drugs: renin inhibitors, calcium channel blockers and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, in order to obtain a multi-target compound. Some proposed compounds showed encouraging values of docking score and intermolecular ligand-enzyme interaction for all three targets studied, since these data were higher than the values calculated for the reference compounds Aliskiren (renin inhibitor), Amlodipine (calcium channel blocker) and Captopril (ACE inhibitor), indicating promising prospects for further studies.A hipertensão arterial, ou pressão alta, é uma doença caracterizada pela elevação dos níveis de tensão no sangue e por ter custos médicos e socioeconômicos elevados, decorrentes, principalmente, das suas complicações, tais como doença cerebrovascular, doença arterial coronariana e insuficiência cardíaca. Os medicamentos empregados para o controle dessa doença exibem maior eficácia quando ministrados em conjunto com outros fármacos, fato que potencializa os efeitos colaterais. Dentre as classes de anti-hipertensivos utilizadas no tratamento, destacam-se as responsáveis por inibir a ação da renina, os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e os bloqueadores de canais de cálcio, entre outros. A proposta, neste trabalho, consistiu em avaliar a capacidade de modelagem do método MIA-QSAR para duas classes de agentes anti-hipertensivos: inibidores da renina e bloqueadores dos canais de cálcio. Os modelos construídos mostraram-se estatisticamente robustos e preditivos, sendo escolhidos para a determinação da atividade biológica dos novos inibidores da renina e bloqueadores de canais de cálcio, concebidos a partir da estratégia de combinar subestruturas químicas das moléculas altamente bioativas de cada série. Dentre os compostos propostos, os potencialmente mais ativos apresentaram valores estimados de pIC50 de 9,26 para os inibidores da renina e 12,77 para os bloqueadores de canais de cálcio, superando aqueles presentes na literatura. Tais predições foram validadas por estudos de docking. Além disso, os compostos propostos exibiram parâmetros farmacocinéticos calculados comparáveis aos compostos de referência, sendo potencialmente de fácil absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Neste trabalho também descrevem-se os estudos de docking de compostos concebidos a partir da combinação de subestruturas de três tipos de anti-hipertensivos: inibidores da renina, bloqueadores do canal de cálcio e inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), objetivando, assim, a obtenção de um composto multialvo. Alguns compostos propostos apresentaram valores animadores de docking score e de interação intermolecular ligante-enzima, para todos os três alvos estudados, pois estão acima dos valores calculados para os compostos de referência alisquireno (inibidor da renina), amlodipina (bloqueador de canais de cálcio) e captopril (inibidor da ECA), indicando perspectivas promissoras quanto a estudos posteriores.UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRASDQI - Departamento de QuímicaUFLABRASILFreitas, Matheus Puggina deRamalho, Teodorico de CastroCunha, Elaine Fontes Ferreira daBertoli, Alexandre CarvalhoCaetano, Melissa SoaresMota, Estella Gaspar da2015-05-15T16:25:36Z2015-05-15T16:25:36Z2015-05-152015-02-23info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfMOTA, E. G. da. Planejamento racional de agentes anti-hipertensivos multi-alvo. 2015. 108 p. Tese (Doutorado em Agroquímica)-Universidade Federal de Lavras, Lavras, 2015.http://repositorio.ufla.br/jspui/handle/1/9581info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFLAinstname:Universidade Federal de Lavras (UFLA)instacron:UFLA2023-05-04T12:22:25Zoai:localhost:1/9581Repositório InstitucionalPUBhttp://repositorio.ufla.br/oai/requestnivaldo@ufla.br || repositorio.biblioteca@ufla.bropendoar:2023-05-04T12:22:25Repositório Institucional da UFLA - Universidade Federal de Lavras (UFLA)false
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