Identificação e caracterização de proteínas de ligação a RNA diferencialmente expressas em Trypanosoma cruzi
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/35473 |
Resumo: | O Trypanosoma cruzi, agente causador da doença de Chagas, tem três estágios de desenvolvimento que são bioquimicamente e morfologicamente distintos e que respondem rapidamente às mudanças ambientais que o parasita enfrenta durante seu ciclo de vida. Ao contrário de outros eucariotos, o genoma do T. cruzi contêm genes codificadores de proteínas que são transcritos em pré-mRNAs policistrônicos antes de serem processados em mRNAs maduros por meio de reações de trans-splicing e de poliadenilação. Sendo assim, o controle da expressão gênica depende, principalmente, de mecanismos pós-transcricionais que podem ser mediados por proteínas de ligação a RNA (RBP), que atuam controlando a estabilidade dos níveis de mRNA e/ou a taxa de tradução desses RNAs. Pesquisando por motivos presentes em RBPs de eucariotos, identificamos no genoma do clone CL Brener do T. cruzi, 253 sequencias codificantes para proteínas contendo motivos de reconhecimento a RNA (RRM), PABP, Alba, Pumilio e o motivo zinc finger. Usando dados de RNA-Seq gerados a partir de mRNAs presentes em epimastigotas, tripomastigotas liberadas em cultura e amastigotas coletadas em dois tempos de infecção de fibroblastos humanos, analisamos a expressão das RBPs de T. cruzi ao longo do ciclo de vida desse parasita. Entre os cinco genes com expressão aumentada em epimastigotas de CL Brener, comparada com amastigotas e tripomastigotas, identificamos o gene TcCLB.506739.99 que codifica uma RBP contendo motivo zinc finger. A importância dessa RBP foi revelada em estudos com epimastigotas nocautes que mostraram redução de crescimento no final da fase logarítimica e um aumento na capacidade de diferenciação em tripomastigotas metacíclicas comparado aos parasitos selvagens. Análises de expressão gênica global (RNA-Seq), a partir de mRNAs obtidos de epimastigotas nocautes revelaram 12 genes com expressão diminuída nas linhagens nocautes quando comparadas com epimastigotas selvagens. Nenhum gene apresentou aumento de expressão em linhagens nocautes comparado com parasitos selvagens. A capacidade dessa RBP de interagir com o mRNA codificante para a proteína associada a diferenciação, identificado entre os genes diferencialmente expressos no RNA-Seq dos parasitos nocautes, foi confirmada em ensaios de imunoprecipitação de RNA. Sabendo que a população de T. cruzi é altamente heterogênea com cepas apresentando diferentes características biológicas, bioquímicas e moleculares, buscamos estudar a expressão de RBPs não somente no clone CL Brener de T. cruzi, o qual apresenta alta virulência em modelos de infecção, mas também no clone CL-14, o qual é totalmente avirulento. Para investigar os mecanismos regulatórios que controlam a transcrição de genes que controlam a diferenciação das amastigotas intracelulares em tripomastigotas extracelulares procuramos por RBPs que são diferencialmente expressas durante a infecção de células com os clones CL Brener e CL-14 do T. cruzi. Dentre os sete transcritos diferentemente expressos durante o ciclo intracelular, a RBP codificada pelo gene TcCLB.507611.300, contendo o motivo RRM, foi o único que apresentou expressão diferencial entre os clones CL Brener e CL-14. Essa RBP é três vezes mais expressa em tripomastigota de CL-14 comparado à tripomastigota de CL Brener, sugerindo que possa ter um papel regulatório relacionado ao fenótipo não virulento de CL-14. |
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Sendo assim, o controle da expressão gênica depende, principalmente, de mecanismos pós-transcricionais que podem ser mediados por proteínas de ligação a RNA (RBP), que atuam controlando a estabilidade dos níveis de mRNA e/ou a taxa de tradução desses RNAs. Pesquisando por motivos presentes em RBPs de eucariotos, identificamos no genoma do clone CL Brener do T. cruzi, 253 sequencias codificantes para proteínas contendo motivos de reconhecimento a RNA (RRM), PABP, Alba, Pumilio e o motivo zinc finger. Usando dados de RNA-Seq gerados a partir de mRNAs presentes em epimastigotas, tripomastigotas liberadas em cultura e amastigotas coletadas em dois tempos de infecção de fibroblastos humanos, analisamos a expressão das RBPs de T. cruzi ao longo do ciclo de vida desse parasita. Entre os cinco genes com expressão aumentada em epimastigotas de CL Brener, comparada com amastigotas e tripomastigotas, identificamos o gene TcCLB.506739.99 que codifica uma RBP contendo motivo zinc finger. A importância dessa RBP foi revelada em estudos com epimastigotas nocautes que mostraram redução de crescimento no final da fase logarítimica e um aumento na capacidade de diferenciação em tripomastigotas metacíclicas comparado aos parasitos selvagens. Análises de expressão gênica global (RNA-Seq), a partir de mRNAs obtidos de epimastigotas nocautes revelaram 12 genes com expressão diminuída nas linhagens nocautes quando comparadas com epimastigotas selvagens. Nenhum gene apresentou aumento de expressão em linhagens nocautes comparado com parasitos selvagens. A capacidade dessa RBP de interagir com o mRNA codificante para a proteína associada a diferenciação, identificado entre os genes diferencialmente expressos no RNA-Seq dos parasitos nocautes, foi confirmada em ensaios de imunoprecipitação de RNA. Sabendo que a população de T. cruzi é altamente heterogênea com cepas apresentando diferentes características biológicas, bioquímicas e moleculares, buscamos estudar a expressão de RBPs não somente no clone CL Brener de T. cruzi, o qual apresenta alta virulência em modelos de infecção, mas também no clone CL-14, o qual é totalmente avirulento. Para investigar os mecanismos regulatórios que controlam a transcrição de genes que controlam a diferenciação das amastigotas intracelulares em tripomastigotas extracelulares procuramos por RBPs que são diferencialmente expressas durante a infecção de células com os clones CL Brener e CL-14 do T. cruzi. Dentre os sete transcritos diferentemente expressos durante o ciclo intracelular, a RBP codificada pelo gene TcCLB.507611.300, contendo o motivo RRM, foi o único que apresentou expressão diferencial entre os clones CL Brener e CL-14. Essa RBP é três vezes mais expressa em tripomastigota de CL-14 comparado à tripomastigota de CL Brener, sugerindo que possa ter um papel regulatório relacionado ao fenótipo não virulento de CL-14.Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas disease, has three biochemically and morphologically distinct developmental stages that are programed to rapidly respond to all environmental changes the parasite faces during its life cycle. Unlike other eukaryotes, the T. cruzi genome contains protein-coding genes that are transcribed into polycistronic pre-mRNAs before they are processed into mature mRNAs through coupled trans-splicing and poly-adenylation reactions. Because of this, control of gene expression relies mainly on post-transcriptional mechanisms that must be mediated by RNA binding proteins (RBP) that control steady-state levels and/or translation rates of mRNAs. After searching for motifs present in eukaryotic RBPs, we identified in the T. cruzi CL Brener genome, 253 sequences encoding proteins containing RNA recognition motif (RRM), PABP, Alba, Pumillio and zinc finger motifs. Using RNA-seq data generated with mRNA present in epimastigotes, tissue culture trypomastigotes and amastigotes extracted at two time points during infection of human fibroblasts, we analyzed the expression of all T. cruzi RBPs throughout the life cycle of this parasite. Among the five genes up-regulated in CL Brener epimastigotes compared with amastigotes and trypomastigotes, we found the gene TcCLB.506739.99 which encodes a RBP containing a zinc finger motif. The importance of the protein encoded for this RBP was revealed by knockdown parasites which showed decrease in the end of logarithmic phase of growth. Null mutants also reveals high capacity of differentiation in metacyclic trypomastigotes compared with wild type epimastigotes. Global gene expression were analyzed by RNA-Seq using mRNA of null mutants and reveals 12 genes with differential expression, but no gene were up-regulated in null mutants compared with wild type parasites. The capacity of this RBP to bind a mRNA encoding for a protein associated with differentiation, found in RNA-Seq data, were confirmed by immunoprecipitation assays. The T. cruzi population is highly heterogeneous with strains presenting different biological, biochemical and molecular characteristics. One example of this is CL Brener and CL-14 cloned T. cruzi, that are virulent and avirulent clones respectively. To investigate the regulatory mechanisms controlling the distinct transcriptional programs that drive the development from intracellular amastigotes to the extracellular trypomastigote stage, we searching for RBPs that are differentially expressed throughout the infection of the host cell by CL Brener and CL-14 cloned T. cruzi. Among the seven transcripts differently expressed during the intracellular life cycle, the RBP encoded by the TcCLB.507611.300 gene, containing RRM motif, is the only RBP with differential expression between CL Brener and CL-14. This RBP has a 3-fold increased expression of in CL-14 trypomastigotes when compared to CL Brener, suggesting that this RBP may have has a regulatory role related to the for non-virulent phenotype of CL-14.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Bioquímica e ImunologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA E IMUNOLOGIAhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessProteínas de ligação a RNATrypanosoma cruziDoença de ChagasBioquímicaImunologiaIdentificação e caracterização de proteínas de ligação a RNA diferencialmente expressas em Trypanosoma cruziinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTese doutorado - Bruna M Valente.pdfTese doutorado - Bruna M Valente.pdfapplication/pdf29948870https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35473/1/Tese%20doutorado%20-%20Bruna%20M%20Valente.pdf9bbd4982129a1d6d0dfa3aa70a0f3814MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35473/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/35473/3/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD531843/354732021-03-29 15:16:55.964oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2021-03-29T18:16:55Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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O Trypanosoma cruzi, agente causador da doença de Chagas, tem três estágios de desenvolvimento que são bioquimicamente e morfologicamente distintos e que respondem rapidamente às mudanças ambientais que o parasita enfrenta durante seu ciclo de vida. Ao contrário de outros eucariotos, o genoma do T. cruzi contêm genes codificadores de proteínas que são transcritos em pré-mRNAs policistrônicos antes de serem processados em mRNAs maduros por meio de reações de trans-splicing e de poliadenilação. Sendo assim, o controle da expressão gênica depende, principalmente, de mecanismos pós-transcricionais que podem ser mediados por proteínas de ligação a RNA (RBP), que atuam controlando a estabilidade dos níveis de mRNA e/ou a taxa de tradução desses RNAs. Pesquisando por motivos presentes em RBPs de eucariotos, identificamos no genoma do clone CL Brener do T. cruzi, 253 sequencias codificantes para proteínas contendo motivos de reconhecimento a RNA (RRM), PABP, Alba, Pumilio e o motivo zinc finger. Usando dados de RNA-Seq gerados a partir de mRNAs presentes em epimastigotas, tripomastigotas liberadas em cultura e amastigotas coletadas em dois tempos de infecção de fibroblastos humanos, analisamos a expressão das RBPs de T. cruzi ao longo do ciclo de vida desse parasita. Entre os cinco genes com expressão aumentada em epimastigotas de CL Brener, comparada com amastigotas e tripomastigotas, identificamos o gene TcCLB.506739.99 que codifica uma RBP contendo motivo zinc finger. A importância dessa RBP foi revelada em estudos com epimastigotas nocautes que mostraram redução de crescimento no final da fase logarítimica e um aumento na capacidade de diferenciação em tripomastigotas metacíclicas comparado aos parasitos selvagens. Análises de expressão gênica global (RNA-Seq), a partir de mRNAs obtidos de epimastigotas nocautes revelaram 12 genes com expressão diminuída nas linhagens nocautes quando comparadas com epimastigotas selvagens. Nenhum gene apresentou aumento de expressão em linhagens nocautes comparado com parasitos selvagens. A capacidade dessa RBP de interagir com o mRNA codificante para a proteína associada a diferenciação, identificado entre os genes diferencialmente expressos no RNA-Seq dos parasitos nocautes, foi confirmada em ensaios de imunoprecipitação de RNA. Sabendo que a população de T. cruzi é altamente heterogênea com cepas apresentando diferentes características biológicas, bioquímicas e moleculares, buscamos estudar a expressão de RBPs não somente no clone CL Brener de T. cruzi, o qual apresenta alta virulência em modelos de infecção, mas também no clone CL-14, o qual é totalmente avirulento. Para investigar os mecanismos regulatórios que controlam a transcrição de genes que controlam a diferenciação das amastigotas intracelulares em tripomastigotas extracelulares procuramos por RBPs que são diferencialmente expressas durante a infecção de células com os clones CL Brener e CL-14 do T. cruzi. Dentre os sete transcritos diferentemente expressos durante o ciclo intracelular, a RBP codificada pelo gene TcCLB.507611.300, contendo o motivo RRM, foi o único que apresentou expressão diferencial entre os clones CL Brener e CL-14. Essa RBP é três vezes mais expressa em tripomastigota de CL-14 comparado à tripomastigota de CL Brener, sugerindo que possa ter um papel regulatório relacionado ao fenótipo não virulento de CL-14. |
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