Desvendando o papel do receptor CCR5 em modelo experimental de dengue em camundongos

• Autor(a) principal: Rafael Elias Marques Pereira Silva
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-8S6Q6S
• topic: Replicação; Dengue; CCR5; Inflamação; Replicação viral; Bioquímica; Dengue; Inflamação; Receptores CCR5

A dengue é uma importante arbovirose humana, caracterizada por sua alta morbidade, causada pelo Dengue virus (DENV), que coloca em risco mais de 2.5 bilhões de pessoas. Apesar de sua relevância, os mecanismos de patogênese das formas mais graves da doença ainda são pouco compreendidos. A infecção é caracterizada por um processo inflamatório sistêmico, marcado por alterações hematológicas e produção exacerbada de citocinas pró-inflamatórias. Evidências relacionando o sistema das quimiocinas CC com a gravidade da dengue, e dados prévios do nosso grupo mostrando que camundongos deficientes no receptor de quimiocinas CC 5 (CCR5-/-) são resistentes à infecção por DENV fundamentaram esta investigação do receptor CCR5 no contexto da dengue experimental. Camundongos do tipo selvagem (WT) e CCR5-/- foram inoculados com 10 LD50 de DENV adaptado ao camundongo para realização de ensaios de letalidade e avaliação de parâmetros inflamatórios. Camundongos CCR5-/- são resistentes à infecção por diferentes sorotipos de DENV e a resistência pode ser conferida a camundongos WT pelo tratamento com antagonistas de CCR5 antes, mas não após a infecção. A infecção de culturas primárias de macrófagos peritoneais de camundongos WT e CCR5-/- revelou que o receptor CCR5 não participa da entrada do DENV em macrófagos, mas sua deficiência leva ao atraso da replicação viral nas células. O atraso na replicação in vitro, capaz de gerar diferenças em até 10x na carga viral entre os grupos WT e CCR5-/-, pode ser observado in vivo, pela redução marcante da carga viral nos tecidos CCR5-/- em fases iniciais na infecção. A análise de parâmetros inflamatórios revelou que camundongos WT apresentam uma discreta doença ao 5º dia pós-infecção (p.i.) que evolui para um quadro grave ao pico da infecção, ao 7º dia p.i. Camundongos CCR5-/-, apesar de infectados, nunca adoecem, apresentando uma resposta imune capaz de eliminar o vírus sem causar dano tecidual. Esses dados indicam que o receptor CCR5 é uma molécula do hospedeiro requerida à replicação do DENV em macrófagos, relevante na patogênese da doença. O estudo deste mecanismo pode levar ao desenvolvimento de alternativas eficazes para a prevenção e tratamento da dengue.