Estudo teórico de propriedades eletroquímicas e interação com possíveis alvos biológicos de complexos baseados em Ru com potencial atividade antitumoral

• Autor(a) principal: Eufrásia de Sousa Pereira
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/63614; https://orcid.org/0000-0001-7543-5859
• topic: Complexos de Rutênio; Complexos antitumorais; NAMI-A; KP1019; DFT; Físico-química; Óxido nítrico; Funcionais de densidade; Compostos de rutênio; Medicamentos; Agentes antineoplásicos

Os complexos de rutênio (II) e (III) têm atraído o interesse da comunidade científica como potenciais medicamentos antitumorais, graças à sua baixa toxicidade e capacidade de superar a resistência aos medicamentos. Embora os metalofármacos de Ru exibam atividade antitumoral em ambos os estados de oxidação, é provável que o íon metálico de Ru (III) seja reduzido a Ru (II) in vivo. Dessa forma, os complexos de Ru (III) atuariam como um pró-fármaco, que é ativado por redução in vivo para se ligar de forma mais eficiente ao alvo biológico. Neste sentido os compostos de rutênio (III) [Ru(NH3)4(H2O)(pyz)]3+ e os icônicos: rutenato de trans-tetracloro (dimetilsulfóxido) imidazol (III) [Im]trans-[RuCl4(Im)(DMSO)] (NAMI-A) e rutenato de trans- [tetraclorobis (1H-indazol) (III)[IndH] trans- [RuCl4(Ind)2] (KP1019), foram investigados no presente trabalho graças à suas atividades antineoplásica. Acredita-se que no mecanismo associado a esses complexos de Ru (III), a ativação por redução e troca de ligantes de cloreto por moléculas de água do solvente (hidrólise ou aquação) sejam duas etapas importantes para a função antitumoral de tais metalofármacos. Com base em observações experimentais, três eventos estão conectados à atividade biológica de tais complexos: i) Redução do centro Ru (III), (ii) reação de troca de cloretos com moléculas de água do meio solvente e (iii) interação com os alvos biológicos. A sequência dos eventos dependerá da cinética dessas reações e também do potencial de redução das espécies, da concentração de cloretos e da estabilidade termodinâmica dos complexos formados. Neste trabalho, empregamos a Teoria do Funcional da Densidade (DFT), no nível TPSSh/Def2-TZVP, em combinação com o modelo de solvatação por SMD, para investigar a eletroquímica do NAMI-A, KP1019 e seus produtos de hidrólise, bem como a termodinâmica de suas interações com moléculas biológicas do doador S (cistina (Cys), glutationa (GSH)) e do doador N (guanina nos locais de coordenação N3 e N7). Nossos resultados mostram que os compostos exibem comportamento eletroquímico diferente após a hidrólise. Enquanto o potencial de redução do [Ru(NH3)3(Pz)(Cl)]3+ e NAMI-A são sensíveis a troca de ligantes, aumentando até 0,8 V para o último complexo após a hidrólise, o potencial de redução do KP1019 permanece quase constante após a primeira hidrólise. Todos os complexos estudados têm preferência termodinâmica a ser reduzida antes da hidrólise e o NAMI-A e KP1019 apresentam forte preferência por hidrólise sucessiva em vez de interagir com os ligantes S-doador e N-doador. A interação com ligantes S-doador na forma desprotonada é altamente desfavorável, com a energia livre em solução (ΔGsol) ≥ 18 kcal mol-1. Para ambos os complexos, a interação com a guanina e a glutationa é da mesma magnitude (ΔGsol = 0,6 kcal mol-1), o que significa que esses ligantes podem competir pela ligação ao metalofármacos. Em contraste com os complexos apresentados acima, a variação da energia de Gibbs em fase gás é energeticamente favorável praticamente a todos os adutos [Ru(NH3)4(Pz)L]2+, exceto para o aduto de Ru-GN3. A reação de troca de ligantes H2O/NO do complexo NAMI-H2O com o NO foi investigada no nível de teoria B3LYP/DEF2-TZVP e também por meio do uso de cálculos multiconfiguracionais como o CASSCF. Nossos resultados mostraram que mecanismo se passa por um reagente e estado de transição tripletos e a formação de um produto singleto. As energias eletrônicas de ativação e do processo reacional corrigidas apresentam valores de 7,53 e 30 kcal mol-1 respectivamente. As transições entre os estados de spin foram estudadas por meio de MECP’s (ponto mínimo onde duas superfícies de energia potencial se cruzam) obtidos no nível B3LYP/def2-TZVP de teoria. Foi possível observar que o cruzamento entre sistemas com consequente acoplamento dos spins eletrônicos deve acontecer no ponto do MECP-III, em que concomitantemente haverá a transferência de carga NO  Ru e a formação do produto de configuração [RuIINO+].