Planejamento e síntese de derivados tiazolilhidrazonas como potenciais antifúngicos.

• Autor(a) principal: Valtair Severino dos Santos Junior
• Data de Publicação: 2022
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/62151
• topic: Antifúngicos; Tiazolilhidrazonas; Aprendizado de máquina; Candida; Cryptococcus

Infecções fúngicas enquadram um problema emergente na comunidade sanitária. Com base em dados de 2017, estima-se que mais de um bilhão de pessoas manifestam algum tipo de micose, sendo que 150 milhões delas são invasivas e consideradas graves, levando à quase dois milhões de óbitos. Outro problema é a resistência de algumas cepas aos fármacos disponíveis no mercado, o que leva à urgência na descoberta de novos antifúngicos como alternativas terapêuticas no tratamento dessas infecções. Substâncias contendo o esqueleto 2-tiazolilhidrazona apresentam um destaque na literatura como uma promissora nova classe de antifúngicos, especialmente frente aos gêneros Candida e Cryptococcus. Neste trabalho, buscou-se planejar e obter derivados 2-tiazolilhidrazonas com potencial atividade antifúngica. Inicialmente, foram construídos modelos de classificação baseados em algoritmos de aprendizado para a predição da atividade antifúngica frente às espécies Candida albicans e Cryptococcus neoformans, em que os seis modelos de classificação mais robustos (três para cada fungo), de acordo com as métricas de validação interna e externa, foram selecionados para um protocolo de triagem virtual. Os modelos foram aplicados em duas quimiotecas virtuais com mais de 175 mil moléculas ao todo, selecionando 486 moléculas com predição positiva em consenso pelos seis modelos. Algumas substâncias desse conjunto com propriedades físico-químicas (hidrossolubilidade e lipofilia) adequadas para administração oral foram selecionadas como representantes para a seleção dos análogos a serem sintetizados. Foram calculadas propriedades eletrônicas e moleculares de dois derivados 2-tiazolilhidrazonas (63 e 72) que foram estudados quanto à sua estabilidade em meio aquoso, bem como de outros cinco análogos (62, 78, 96, 121 e 123), buscando relacionar essas propriedades com o potencial de hidrólise do grupo hidrazona. Foi visto que as cargas eletrostáticas e as energias dos orbitais de fronteira corroboram os dados experimentais, podendo extrapolar os dados na predição da hidrólise das demais substâncias em meio aquoso. Quatro intermediários tiossemicarbazonas foram sintetizados (TS2-5) com rendimentos de 61 a 100% e, após uma reação de condensação com diferentes α-halocetonas, levaram à obtenção de 18 derivados 2-tiazolilhidrazonas (TH2a-h, TH3a, TH4a-h e TH5a) com rendimentos de 41 a 93%. Quatro derivados 2-tiazolilhidrazinas (TH6a-d) foram sintetizados com rendimentos de 25 a 59%. As substâncias sintetizadas foram avaliadas in vitro frente à quatro espécies do gênero Candida (C. albicans, C. auris, C. krusei e C. tropicalis) por meio do ensaio de microdiluição em caldo. Cinco 2-tiazolilhidrazonas apresentaram valores de MIC menores que 10 µmol/L contra, pelo menos, uma das espécies testadas (TH2h, TH3a, TH4e-f e TH5a). As quatro 2-tiazolilhidrazinas apresentaram valores de MIC menores que 10 µmol/L para todas as espécies.