Investigação dos efeitos protetores de um modulador alostérico positivo do mGluR5 em modelo de toxicidade induzida por amiloide-beta e em modelo murino transgênico de doença de Alzheimer

• Autor(a) principal: Paula Maria Quaglio Bellozi
• Data de Publicação: 2018
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/56132
• topic: Doença de Alzheimer; mGluR5; CDPPB; Neurodegeneração; Neuroinflamação; Fisiologia; Farmacologia; Doença de Alzheimer; Degeneração Neural; Inflamação Neurogênica; Receptor de Glutamato Metabotrópico 5

A doença de Alzheimer (DA) é o distúrbio neurodegenerativo com maior incidência no mundo. O papel dos receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) na morte neuronal, que é observada na DA, não é completamente compreendido. Dados recentes indicam que o CDPPB, um modulador alostérico positivo de mGluR5, tem efeitos neuroprotetores em outras patologias do sistema nervoso central. Assim, o presente trabalho teve como objetivo investigar o efeito do tratamento com CDPPB em alterações patológicas induzidas por amiloide-β (Aβ) e em um modelo murino de DA. O peptídeo Aβ induziu morte em culturas de neurônios hipocampais preparadas a partir camundongos C57Bl/ 6 recém-nascidos, o que foi prevenido pelo CDPPB (1 nM). Camundongos C57Bl/ 6 machos foram submetidos à cirurgia estereotáxica para injeção unilateral intra-hipocampal de Aβ, que induziu déficit de memória na tarefa de reconhecimento de objetos e no medo condicionado ao contexto; bem como neurodegeneração. O tratamento dos animais com CDPPB durante 8 dias (1 ou 5 mg/ Kg, i.p.), começando no mesmo dia da cirurgia ou após 1 semana, foi capaz de reverter os déficits cognitivos, a neurodegeneração, e aumentar os níveis de BDNF hipocampal. Camundongos transgênicos Thy1-APPLond/Swe+ (T41) com 14 meses de idade apresentaram déficits cognitivos e alterações comportamentais, redução da viabilidade neuronal, gliose e acúmulo de Aβ. O tratamento com CDPPB (5mg / Kg, i.p.) por 28 dias não foi capaz de reverter o déficit cognitivo. No entanto, o CDPPB aumentou a viabilidade neuronal e reduziu parcialmente a gliose, sem induzir hepatotoxicidade. Assim, apesar de não prevenir a perda de memória em camundongos transgênicos, o CDPPB melhorou a cognição após a injeção de Aβ, e tem um potencial efeito neuroprotetor, associado especialmente à prevenção da perda neuronal, devendo ser considerada a avaliação adicional em estudos mais crônicos.