Efeito dos moduladores alostéricos positivos do receptor metabotrópico de glutamato 5, CDPPB e VU0409551, em camundongos modelo da doença de Huntington

• Autor(a) principal: Juliana Guimaraes Doria
• Data de Publicação: 2017
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/BUOS-B49JJZ
• topic: BACHD; CDPPB; VU0409551; Neurodegeneração; Doença de Huntington; Plasticidade Sináptica; mGluR5; Receptor de Glutamato Metabotrópico 5 ; Neurociências; Neuroplastia; Doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa, hereditária e progressiva que evolui inevitavelmente para a morte. O glutamato possui um papel importante em uma ampla gama de funções no sistema nervoso central, ativando tanto receptores ionotrópicos quanto receptores metabotrópicos (mGluRs). O mGluR5, em especial, é um alvo potencial para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para uma série de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, bem como para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como é o caso da Doença de Huntington. Estudos anteriores mostraram que os moduladores alostéricos positivos para o mGluR5 são eficazes em reduzir a morte neuronal induzida pelo insulto de glutamato, bem como ativar vias de neuroproteção como ERK1/2 e AKT in vitro. Assim, o objetivo desse trabalho foi determinar se os MAPs, CDPPB e VU0409551, seriam capazes de promover neuroproteção in vivo e melhorar o déficit de memória característico da DH. Nossos resultados demonstraram que o tratamento crônico com CDPPB é capaz de melhorar os sinais patológicos e fenotípicos da DH exibidos pelos camundongos BACHD por promover o aumento dos níveis de fosforilação de ERK1/2 e AKT, de aumentar a expressão do mRNA de BDNF, reduzir a formação de agregados tóxicos da HTT mutada e a morte neuronal, além de melhorar os déficits de memória e motores apresentados por camundongos BACHD. O tratamento sub-crônico com VU0409551 foi capaz de reverter o déficit de memória em camundongos BACHD, estabilizando o mGluR5 na membrana celular e promovendo o aumento da ativação de vias de sinalização importantes para a plasticidade sináptica, levando a um aumento da densidade e da maturação das espinhas dendríticas.