Entendendo os mecanismos moleculares de mutações que causam esclerose lateral amiotrófica

• Autor(a) principal: Amanda Tábita da Silva Albanaz
• Data de Publicação: 2019
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/35341
• topic: ALS; Mutações missense; Mecanismo molecular; Fenótipo; Esclerose amiotrófica lateral; Mutação de sentido incorreto; Fenótipo

A Esclerose lateral amiotrófica (do inglês, Amyotrophic Lateral Sclerosis - ALS) é uma doença rara caracterizada pela forma idade-dependente e rápida progressão degenerativa de neurônios motores superiores e inferiores, causando paralisia e óbito dentro de 2 a 4 anos. É causada principalmente por mutações missense que afetam a estrutura e funcionalidade protéicas. Neste contexto as proteínas SOD1, TDP-43 e FUS/TLS possuem particular importância para o mecanismo molecular da doença. Mutações nessas proteínas podem afetar a estrutura e função dessas proteínas e causar graves fenótipos da doença, muito embora seus mecanismos moleculares ainda não sejam bem compreendidos. Já foi reportado na literatura que a estabilidade estrutural é um fator importante para o mecanismo molecular da ALS, principalmente para a SOD1, entretanto foi hipotetizado que este apenas descreve parcialmente o repertório de efeitos moleculares ligados a esses fenótipos. Nesse sentido, no presente trabalho investigou-se propriedades moleculares que sejam relevantes para melhor entender a relação genótipo-fenótipo e os mecanismos moleculares ligados à ALS. Para tal, foi desenvolvida uma nova e ampliada base de dados relacional descrevendo mutações em ALS e dados clínicos de pacientes, a DynAMISM, que conta com dados estruturais e de sequência, predições do efeito de mutações e, no futuro, mecanismos moleculares putativos, à luz das estruturas das proteínas ou de seus modelos computacionais. A base inclui um aumento de 56,6% em casos clínicos em comparação à uma base de dados já estabelecida. A partir da análise de propriedades de mutações em SOD1, identificou-se uma forte correlação entre propriedades como flexibilidade e efeitos em interações proteína-proteína e dados clínicos de pacientes, o que pode indicar novos potenciais mecanismos moleculares relacionados a diferentes fenótipos. O poder preditivo desses dados foi, então, avaliado através se sua utilização em uma árvore de regressão e uma correlação de Pearson de até 0,7 foi obtida. Em trabalhos futuros é pretendida a disponibilização da base de dados em uma interface web amigável, validar os modelos preditivos por meios de testes cegos, refiná-los e estendê-los à outras proteínas. Entender o mecanismo molecular da ALS é um passo importante para auxiliar o manejo de pacientes bem como o desenvolvimento de tratamentos mais personalizados e mais eficazes e possívelmente este trabalho inicia um caminho para tal.