Nanoemulsão como potencial carreador da 4(clorometil)-3-nitro-n-(2-hidroxietil)benzamida: desenvolvimento de formulação e avaliação de parâmetros biológicos in vitro e in vivo.
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Data de Publicação: | 2018 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/33787 |
Resumo: | O composto nitroaromático 4-(clorometil)-3-nitro-N-(2-hidroxietil)benzamida (AANC) demonstrou uma promissora atividade antitumoral em tumores sólidos e reduzida toxicidade sistêmica. No entanto, a baixa solubilidade do AANC em meio aquoso representa uma barreira para a administração intravenosa (IV). Diante disso, o objetivo deste estudo foi desenvolver nanoemulsões (NE) contendo AANC a fim de permitir sua administração pela via IV. NE sem e com AANC (NE-AANC 0,2 e 0,4% p/v) foram preparadas pelo método de homogeneização à quente, seguida por ultrasonicação. NE sem AANC teve um diâmetro de 93 ± 4 nm, índice de polidispersão (IP) de 0,25 ± 0,03 e potencial zeta de -38 ± 3 mV. A incorporação de AANC aumentou significativamente o diâmetro da gotícula quando a concentração foi aumentada de 0,2 para 0,4% p/v. Contudo, o diâmetro médio das formulações foi inferior a 175 nm e uma estreita distribuição do diâmetro com IP inferior a 0,3 foi obtida. A concentração de AANC nas NE foi cerca de 1,66 e 2,50 mg/mL, para 0,2 e 0,4% p/v, respectivamente. Não houve variação significativa no diâmetro médio da gotícula, PI e valores do potencial zeta as formulações (NE sem e com AANC 0,4% p/v), ao longo de 28 dias de avaliação. No entanto, uma redução significativa da concentração de AANC foi observada após 14 dias de armazenamento. Em seguida, a citotoxicidade da AANC livre e da NE-AANC foi avaliada pelo ensaio de MTT contra células MDA-MB-231 (adenocarcinoma de mama humano). Os valores de IC50 obtidos para AANC livre (23,9 ± 3,0 μM) e NE-AANC (24,1 ± 0,4 μM) foram semelhantes, mostrando que a citotoxicidade da AANC não foi afetada pela incorporação na NE. A fim de avaliar o comportamento in vivo da AANC livre e NE-AANC, estudos de depuração e de biodistribuição em camundongos Swiss fêmeas foram conduzidos. Um tempo de meia vida similar para AANC livre e NE-AANC foi obtido. Os dados de biodistribuição e as imagens cintilográficas mostraram uma acentuada captação no fígado, rins e intestino e acúmulo significativo na região tumoral. A relação tumor-musculo contralateral foi significativamente maior para NE-AANC sugerindo maior especificidade para a região do tumor. Portanto, a NE pode ser uma boa estratégia para a associação da AANC permitindo sua administração IV. |
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Elaine Amaral Leitehttp://lattes.cnpq.br/4360736205764856Renata Barbosa de OliveiraMônica Cristina de OliveiraAlvaro Dutra de Carvalho Júniorhttp://lattes.cnpq.br/1300755772864896Jaqueline Aparecida Duarte2020-07-14T23:32:25Z2020-07-14T23:32:25Z2018-02-23http://hdl.handle.net/1843/33787O composto nitroaromático 4-(clorometil)-3-nitro-N-(2-hidroxietil)benzamida (AANC) demonstrou uma promissora atividade antitumoral em tumores sólidos e reduzida toxicidade sistêmica. No entanto, a baixa solubilidade do AANC em meio aquoso representa uma barreira para a administração intravenosa (IV). Diante disso, o objetivo deste estudo foi desenvolver nanoemulsões (NE) contendo AANC a fim de permitir sua administração pela via IV. NE sem e com AANC (NE-AANC 0,2 e 0,4% p/v) foram preparadas pelo método de homogeneização à quente, seguida por ultrasonicação. NE sem AANC teve um diâmetro de 93 ± 4 nm, índice de polidispersão (IP) de 0,25 ± 0,03 e potencial zeta de -38 ± 3 mV. A incorporação de AANC aumentou significativamente o diâmetro da gotícula quando a concentração foi aumentada de 0,2 para 0,4% p/v. Contudo, o diâmetro médio das formulações foi inferior a 175 nm e uma estreita distribuição do diâmetro com IP inferior a 0,3 foi obtida. A concentração de AANC nas NE foi cerca de 1,66 e 2,50 mg/mL, para 0,2 e 0,4% p/v, respectivamente. Não houve variação significativa no diâmetro médio da gotícula, PI e valores do potencial zeta as formulações (NE sem e com AANC 0,4% p/v), ao longo de 28 dias de avaliação. No entanto, uma redução significativa da concentração de AANC foi observada após 14 dias de armazenamento. Em seguida, a citotoxicidade da AANC livre e da NE-AANC foi avaliada pelo ensaio de MTT contra células MDA-MB-231 (adenocarcinoma de mama humano). Os valores de IC50 obtidos para AANC livre (23,9 ± 3,0 μM) e NE-AANC (24,1 ± 0,4 μM) foram semelhantes, mostrando que a citotoxicidade da AANC não foi afetada pela incorporação na NE. A fim de avaliar o comportamento in vivo da AANC livre e NE-AANC, estudos de depuração e de biodistribuição em camundongos Swiss fêmeas foram conduzidos. Um tempo de meia vida similar para AANC livre e NE-AANC foi obtido. Os dados de biodistribuição e as imagens cintilográficas mostraram uma acentuada captação no fígado, rins e intestino e acúmulo significativo na região tumoral. A relação tumor-musculo contralateral foi significativamente maior para NE-AANC sugerindo maior especificidade para a região do tumor. Portanto, a NE pode ser uma boa estratégia para a associação da AANC permitindo sua administração IV.Nitroaromatic derivative 4-(chloromethyl)-3-nitro-N-(2-hydroxiethyl) benzamide (AANC) showed a promissor antitumor activity in solid tumors and reduced systemic toxicity. However, its low solubility in aqueous medium represents a barrier for intravenous (IV) administration. Thus, the aim of this study was to develop nanoemulsions (NE) loaded with AANC to allow its administration by IV route. NE with and without AANC (0.2 and 0.4% w/v) were prepared by the hot melt homogenization method following by ultra-sonication. NE without AANC had a diameter of 93 ± 4 nm, polidispersity index (PI) of 0.25 ± 0.03 and zeta potential of -38 ± 3 mV. The incorporation of AANC signficantly increased the globule diameter, as the concentration was increased from 0.2 to 0.4% w/v. However, the globule mean diameter of the formulations was below 175 nm, and a narrow size distribution with a PI lower than 0.3 was obtained. The concentration of AANC-loaded NE was about 1.66 and 2.50 mg/mL, for 0.2 and 0.4% w/v respectively. There were no significant variation in globule mean diameter, PI, and values zeta potential of the formulations (NE without and with AANC 0.4% w/v over 28 days of evaluation. However, significant reduction in the AANC concentration was also observed after 14 days of storage. Next, the cytotoxicity of the free AANC and the NE-AANC was evaluated by MTT assay against MDA-MB-231 cells (human breast adenocarcinoma). IC50 values obtained for free AANC (23.9 ± 3.0 μM) and NE-AANC (24.1 ± 0.4 μM) were similar, showing that the cytotoxicity of AANC was not affected by loading in NE. In order to evaluate the in vivo behavior of free AANC and NE-AANC, pharmacokinetic and biodistribution studies in murine experimental models were conducted. Similar half-life time for free AANC and NE-AANC was obtained. Biodistribution data and scintigraphic images showed a pronounced uptake in the liver, kidneys and intestine and significant accumulation in the tumor region. Tumor-to-muscle ratio was significantly higher for NE-AANC than free AANC suggesting greater specificity for the tumor region. Therefore, NE formulation can be a good strategy to the association of the AANC, and to allow its intravenous administration.porUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências FarmacêuticasUFMGBrasilFARMACIA - FACULDADE DE FARMACIACâncerTumores sólidosNitrocompostosNanoemulsõesNanoemulsão como potencial carreador da 4(clorometil)-3-nitro-n-(2-hidroxietil)benzamida: desenvolvimento de formulação e avaliação de parâmetros biológicos in vitro e in vivo.info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALDissertação Jaqueline Aparecida Duarte.pdfDissertação Jaqueline Aparecida Duarte.pdfAbertoapplication/pdf1560342https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33787/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Jaqueline%20Aparecida%20Duarte.pdf1bee914a300ded98c7f2f765b707ba2fMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82119https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/33787/2/license.txt34badce4be7e31e3adb4575ae96af679MD521843/337872020-07-14 20:32:25.98oai:repositorio.ufmg.br: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Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2020-07-14T23:32:25Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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