Análise da expressão de marcadores da transição epitélio mesênquima e suas modificações pós-traducionais (PTMs) em lesões endometrióticas
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Data de Publicação: | 2023 |
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Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/59935 https://orcid.org/0000-0002-4972-9826 |
Resumo: | A Transição Epitélio-Mesênquima (TEM) é um potencial mecanismo envolvido no desenvolvimento da endometriose devido a alterações em moléculas de adesão celular e vias que podem levar a uma maior capacidade de migração e invasão do endométrio ectópico. Modificações pós-traducionais (PTMs, do inglês), como glicosilação e fosforilação, são cruciais na regulação da atividade de marcadores da TEM, e até o momento não há dados sobre o perfil dessas modificações em lesões endometrióticas. Portanto, com o objetivo de avaliar a expressão e as modificações (PTM) das proteínas envolvidas na TEM, o presente estudo foi dividido em uma análise retrospectiva das variações dos marcadores de TEM em lesões endometrióticas de diferentes estruturas pélvicas por meio da avaliação da expressão gênica por RT-qPCR e proteica por imunohistoquímica; assim como uma análise baseada em espectrometria de massa do proteoma total e perfil de PTMs na endometriose peritoneal. No primeiro estudo, observaram-se dois padrões histológicos nas lesões endometrióticas examinadas: um padrão glandular bem diferenciado e um padrão glandular indiferenciado, ambos coexistindo nas mesmas amostras. Não houve diferença na expressão de RNAm de E- caderina entre as amostras controles e as de lesões endometrióticas. No entanto, houve uma regulação negativa da expressão gênica de N-caderina e Snail, e uma regulação positiva da expressão gênica de ZEB1 nas lesões endometrióticas. A análise imunohistoquímica revelou uma maior frequência de baixa expressão de E-caderina, associada a uma maior frequência de alta expressão de N-caderina e β-catenina membranar na endometriose. Todos os grupos apresentaram baixa expressão de β-catenina nuclear. Vimentina foi positiva em todas as amostras, com uma expressão discretamente aumentada nas lesões endometrióticas. Esses dados corroboram a hipótese de que as células epiteliais endometrióticas demonstram um fenótipo parcial de TEM, expressando marcadores tanto epiteliais quanto mesenquimais. No segundo estudo, nossos resultados não apresentaram diferença significativa no perfil geral de expressão dos grupos analisados. No entanto, as lesões endometrióticas apresentaram 276 regulações significativas no proteoma total, 2240 no fosfoproteoma e 481 no N-glicoproteoma contendo ácido siálico (sialioma) quando comparadas ao endométrio eutópico de pacientes com endometriose. Uma análise mais aprofundada dessas regulações revelou enriquecimento de processos biológicos no Gene Ontology (GO) e vias no KEGG para contração do citoesqueleto de actina, regulação positiva da adesão célula-substrato, interação matriz extracelular (ECM)- receptor e adesão focal no proteoma total e fosfoproteoma. E-caderina, p120-catenina e Twist 2 apresentaram sítios fosforilados com regulação negativa nas lesões endometrióticas que podem levar a um aumento da adesão celular. Proteínas ligantes de actina, como actinina, filamina A e vinculina, apresentaram sítios fosforilados com regulação positiva que poderiam perturbar o citoesqueleto celular e diminuir a adesão celular. Esse equilíbrio entre o aumento e a diminuição da adesão celular nas lesões endometrióticas fornece importantes percepções sobre as mudanças celulares necessárias para o desenvolvimento e estabelecimento da lesão endometriótica. Em conclusão, os achados do presente estudo destacam a importância da fosforilação e da N-glicosilação contendo ácido siálico na preservação da integridade das junções aderentes na endometriose e oferecem novos caminhos para pesquisas futuras sobre a influência de modificações pós-traducionais na regulação da transição epitélio-mesênquima para o estabelecimento da endometriose. |
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Helen Lima del Puertohttp://lattes.cnpq.br/3106535382855503http://lattes.cnpq.br/3479085719938285Camila Pereira Almeida2023-10-24T15:58:58Z2023-10-24T15:58:58Z2023-08-04http://hdl.handle.net/1843/59935https://orcid.org/0000-0002-4972-9826A Transição Epitélio-Mesênquima (TEM) é um potencial mecanismo envolvido no desenvolvimento da endometriose devido a alterações em moléculas de adesão celular e vias que podem levar a uma maior capacidade de migração e invasão do endométrio ectópico. Modificações pós-traducionais (PTMs, do inglês), como glicosilação e fosforilação, são cruciais na regulação da atividade de marcadores da TEM, e até o momento não há dados sobre o perfil dessas modificações em lesões endometrióticas. Portanto, com o objetivo de avaliar a expressão e as modificações (PTM) das proteínas envolvidas na TEM, o presente estudo foi dividido em uma análise retrospectiva das variações dos marcadores de TEM em lesões endometrióticas de diferentes estruturas pélvicas por meio da avaliação da expressão gênica por RT-qPCR e proteica por imunohistoquímica; assim como uma análise baseada em espectrometria de massa do proteoma total e perfil de PTMs na endometriose peritoneal. No primeiro estudo, observaram-se dois padrões histológicos nas lesões endometrióticas examinadas: um padrão glandular bem diferenciado e um padrão glandular indiferenciado, ambos coexistindo nas mesmas amostras. Não houve diferença na expressão de RNAm de E- caderina entre as amostras controles e as de lesões endometrióticas. No entanto, houve uma regulação negativa da expressão gênica de N-caderina e Snail, e uma regulação positiva da expressão gênica de ZEB1 nas lesões endometrióticas. A análise imunohistoquímica revelou uma maior frequência de baixa expressão de E-caderina, associada a uma maior frequência de alta expressão de N-caderina e β-catenina membranar na endometriose. Todos os grupos apresentaram baixa expressão de β-catenina nuclear. Vimentina foi positiva em todas as amostras, com uma expressão discretamente aumentada nas lesões endometrióticas. Esses dados corroboram a hipótese de que as células epiteliais endometrióticas demonstram um fenótipo parcial de TEM, expressando marcadores tanto epiteliais quanto mesenquimais. No segundo estudo, nossos resultados não apresentaram diferença significativa no perfil geral de expressão dos grupos analisados. No entanto, as lesões endometrióticas apresentaram 276 regulações significativas no proteoma total, 2240 no fosfoproteoma e 481 no N-glicoproteoma contendo ácido siálico (sialioma) quando comparadas ao endométrio eutópico de pacientes com endometriose. Uma análise mais aprofundada dessas regulações revelou enriquecimento de processos biológicos no Gene Ontology (GO) e vias no KEGG para contração do citoesqueleto de actina, regulação positiva da adesão célula-substrato, interação matriz extracelular (ECM)- receptor e adesão focal no proteoma total e fosfoproteoma. E-caderina, p120-catenina e Twist 2 apresentaram sítios fosforilados com regulação negativa nas lesões endometrióticas que podem levar a um aumento da adesão celular. Proteínas ligantes de actina, como actinina, filamina A e vinculina, apresentaram sítios fosforilados com regulação positiva que poderiam perturbar o citoesqueleto celular e diminuir a adesão celular. Esse equilíbrio entre o aumento e a diminuição da adesão celular nas lesões endometrióticas fornece importantes percepções sobre as mudanças celulares necessárias para o desenvolvimento e estabelecimento da lesão endometriótica. Em conclusão, os achados do presente estudo destacam a importância da fosforilação e da N-glicosilação contendo ácido siálico na preservação da integridade das junções aderentes na endometriose e oferecem novos caminhos para pesquisas futuras sobre a influência de modificações pós-traducionais na regulação da transição epitélio-mesênquima para o estabelecimento da endometriose.The Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) is a potential mechanism in the development of endometriosis due to alterations in cell adhesion molecules and pathways that can lead to enhanced migratory capacity and invasive ability of ectopic endometrium. Post-translational modifications (PTMs) like glycosylation and phosphorylation are crucial in regulating many EMT/cell adhesion markers, and up to date there is no data about the profile of these modifications in endometriosis. Therefore, this study was divided into one retrospective evaluation of variations of EMT markers in endometriotic lesions from different pelvic structures through genic and protein expression analysis; and a prospective mass spectrometry- based analysis of the total proteome and PTMome profile of EMT proteins in peritoneal endometriosis. For the first study, we observed two histologic patterns in the examined endometriotic lesions, a well-differentiated glandular pattern, and an undifferentiated glandular pattern, both coexisting in the same samples. The mRNA expression revealed no difference in E-cadherin expression between control and lesions samples. However, there was downregulation of N-cadherin and Snail mRNA expression, and an upregulation of ZEB1 gene expression in endometriotic lesions. Immunohistochemical analysis revealed a higher frequency of low E-cadherin expression, associated with a higher frequency of high N-cadherin and membrane -catenin expression in endometriosis. All groups had low expression of nuclear -catenin. Vimentin was positive in all samples, with a discreet increased expression in endometriotic lesions. This data corroborates the hypothesis that endometriotic epithelial cells demonstrate a partial EMT phenotype, expressing both epithelial and mesenchymal markers. In the second study, our results showed no major differences in the overall expression profile of the analyzed groups, but the endometriotic lesions presented 276 significant regulations in the total proteome, 2240 in the phosphoproteome and 481 in the sialic acid (SA) N- glycoproteome when compared with the endometrium of endometriosis patients. A deeper analysis of those regulations reveled Gene Ontology (GO) biological processes and KEGG pathways enriched for actin cytoskeleton contraction, positive regulation of cell-substrate adhesion, ECM-receptor interaction and focal adhesion in the total proteome and phosphoproteome. E-cadherin, p120-catenin and Twist 2 presented downregulated phosphosites in endometriotic lesions that can potentially lead to increased cell adhesion. Actin- binding proteins like actinin, filamin A and vinculin presented upregulated phosphosites that could disrupt the cell cytoskeleton and decrease cell adhesion. That balance between increased and decreased cell adhesion in endometriotic lesions provide us important insights about the cellular changes needed for the development and progression of endometriosis. In conclusion our findings highlight the significance of phosphorylation and SA N-glycosylation in preserving the integrity of adherens junctions in endometriosis, and offer new insights for future research into the influence of post-translational modifications on the regulation of epithelial- mesenchymal transition for the establishment of endometriosis.CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em PatologiaUFMGBrasilICB - DEPARTAMENTO DE PATOLOGIAhttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessPatologiaEndometrioseTransição Epitelial-MesenquimalImuno- HistoquímicaEspectrometria de MassasProteomaCaderinasBeta CateninaEndometrioseTransição Epitelial-MesenquimalImuno-HistoquímicaEspectrometria de MassasProteomaCaderinasAnálise da expressão de marcadores da transição epitélio mesênquima e suas modificações pós-traducionais (PTMs) em lesões endometrióticasinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALTESE CAMILA P ALMEIDA - repositório UFMG.pdfTESE CAMILA P ALMEIDA - repositório UFMG.pdfapplication/pdf11053106https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/59935/1/TESE%20CAMILA%20P%20ALMEIDA%20-%20reposito%cc%81rio%20UFMG.pdf3a8d7a8aab11f42f8f9df58c657446d7MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/59935/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/59935/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/599352023-10-24 12:58:58.522oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2023-10-24T15:58:58Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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