Avaliação da expressão gênica de pericitos de lesão neoplásica intraepitelial prostática de camundongos Hi-Myc

• Autor(a) principal: Pedro Henrique Dias Moura Prazeres
• Data de Publicação: 2020
• Tipo de documento: Dissertação
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/42689; http://orcid.org/0000-0002-1933-3230
• topic: Câncer de próstata; Pericitos; Expressão gênica; Modelos animais transgênicos; Patologia; Neoplasias da Próstata; Pericitos; Expressão Gênica

O câncer de próstata é uma neoplasia com alta prevalência e mortalidade tanto na população brasileira quanto na população mundial. A progressão neoplásica na próstata se inicia, em geral, a partir da expressão de oncogenes ou da supressão de genes supressores de tumor em células epiteliais. A proliferação dessas células leva a formação de lesões neoplásicas intraepiteliais prostáticas (PIN) que não são capazes de invadir tecidos vizinhos, mas induzem uma resposta das células estromais, acarretando uma alteração do microambiente da próstata. As PIN podem evoluir de grau e darem origem a adenocarcinomas, estágio invasivo da neoplasia. Como forma de estudar o microambiente tumoral e as alterações que ocorrem durante a formação das lesões são utilizados diferentes modelos de camundongos transgênicos. Esses modelos permitem estudar a evolução das lesões e como os componentes celulares presentes no microambiente podem ser alterados no processo. Uma população celular importante no microambiente tumoral são os pericitos, que se localizam ao redor de vasos sanguíneos, controlam a permeabilidade e tensão vascular e apresentam alta plasticidade. Por responderem a estímulos em diferentes tipos de lesão, pericitos podem ser alterados pelo microambiente de forma a favorecer a regeneração. Assim, focamos em estudar a expressão de genes relacionados à progressão tumoral em diferentes graus de PIN como forma de estudar o papel dos pericitos em estágios pré-malignos. Neste trabalho foram utilizados camundongos transgênicos que desenvolvem PIN pela expressão de c-Myc especificamente nas células epiteliais da próstata e possuem pericitos com fluorescência endógena. As lesões prostáticas dos animais foram caracterizadas aos 6 e aos 12 meses de idade como de baixo e alto grau respectivamente. Foram identificados pericitos nas lesões desses animais, e foi verificado que tanto o número quanto a área de cobertura dessas células aumentaram com a progressão da lesão. Para estudar a expressão gênica de pericitos foi padronizado um protocolo para isolamento dessas células por citometria de fluxo com base em sua fluorescência endógena. Foi avaliado um painel de 84 genes classicamente envolvidos no câncer de próstata em pericitos isolados das lesões de diferentes graus, bem como de próstatas saudáveis. Os dados de expressão gênica demonstram que alguns genes supressores de tumor aumentaram sua expressão em lesões de alto grau (Gpx3, Gstp1, Rb1, Sfn e Sfrp1), enquanto outro diminuiu (Ints6). Outros genes associados ao funcionamento da próstata, regulação do ciclo celular e apoptose estavam aumentados nos dois graus da lesão (AR, Cav2, Pten e Trp53). De forma contrastante, alguns genes supressores de tumor estavam diminuídos nos dois graus da lesão (Dab2ip e Dkk3), o que levanta a hipótese de que fatores epigenéticos podem influenciar o papel desses genes em pericitos durante a progressão da lesão prostática. A relação desses genes com a sobrevida de pacientes com adenocarcinoma de próstata foi avaliada em uma base de dados disponibilizada publicamente. Foi verificado que a alta expressão dos genes Gpx3 e Timp3 associa-se com a redução na sobrevida dos pacientes em relação a pacientes com baixa expressão de tais genes, o que valida a importância de se avaliar a expressão gênica como ferramenta clínica no manejo de neoplasias.