Participação da ativação da via IL-33/ST2 na indução da resposta imunológica, na diferenciação de macrófagos e na fibrose induzida pela infecção por Schistosoma mansoni

• Autor(a) principal: Laura Liana Maggi Fernandes
• Data de Publicação: 2021
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/45687
• topic: S.mansoni; Resposta Th2; Granuloma hepático; Fibrose; Macrófagos; IL-33; Parasitologia; Schistosoma mansoni; Resposta imune; Granuloma; Cirrose hepática; Macrófagos; Interleucina-33

A liberação dos antígenos secretados pelos ovos de Schistosoma mansoni que ficam aprisionados nos tecidos, principalmente no fígado, induzem uma resposta inflamatória granulomatosa do tipo 2 (Th2) que é determinante para a evolução da morbidade da esquistossomose. IL-33 e seu receptor ST2, são expressos por diversas células imunes inatas, como macrófagos, eosinófilos, linfócitos inatos do tipo II que estimulam a produção precoce de citocinas, como IL-13 e IL-5, e participam da resposta imune responsável pela formação do granuloma e da evolução do processo de fibrose hepático. Sendo assim, idealizamos neste trabalho avaliar a participação da via IL-33/ST2 na formação e modulação dos granulomas hepáticos, no desenvolvimento da fibrose e na ativação e diferenciação de macrófagos. Desta forma, avaliamos comparativamente a resposta imune e a formação de granuloma em camundongos BALB/c (WT) e BALB/c geneticamente deficientes no receptor de IL-33 (ST2-/-) experimentalmente infectados com S. mansoni. Estes animais foram acompanhados por até 14 semanas para avaliar a mortalidade. Em seguida, avaliou-se a carga parasitária, resposta imune hepática, a formação dos granulomas hepáticos, bem como, o processo de fibrose e a participação dos diferentes tipos de macrófagos envolvidos neste contexto. Nossos dados mostraram que a carga parasitária foi semelhante em camundongos WT e ST2-/-, mas os animais ST2-/- infectados apresentaram um aumento na taxa de mortalidade. A ausência da ativação de IL-33 não alterou a indução da resposta Th2 e levou a um predomínio de Th17 no tecido hepático. Os granulomas hepáticos de animais deficientes apresentaram conteúdo de hidroxiprolina semelhante com os WT, entretanto, estes são maiores e com intenso infiltrado celular, ricos em eosinófilos e neutrófilos. O granuloma de animais deficientes apresentou ainda matriz extracelular desorganizada, justificada pela redução na ativação de HSC e sua transdiferenciação em miofibroblastos, apesar da expressão aumentada de TGF-β. Isto impactou na expressão reduzida dos Col III e Col VI nos animais ST2-/-, fato que foi acompanhado pela redução na formação de fibras reticulares na matrix extracelular do granuloma. A avaliação do perfil de macrófagos in vitro indicou que os monócitos recuperados da medula óssea de animais ST2-/- e estimulados para diferenciação em M1 e M2 produzem menores níveis de arginase e maiores níveis de nitrito comparado às células diferenciadas de WT. Na esquistossomose experimental também foi detectado variação na ativação de macrófagos M2 no fígado dos camundongos ST2-/- em comparação aos WT, com aumento da expressão de ARG-1 e da atividade de arginase e redução de MgL2 e Chi3l3 na fase aguda da infecção, sugerindo maior ativação de M2a. Por outro lado, na esquistossomose crônica estes animais tiveram aumento significativo da expressão de NOS-2 no tecido hepático, indicando aumento de macrófagos M1. Os dados indicam que a ativação da via IL-33/ST2 não é essencial para a indução da resposta Th2, mas é necessária para a modulação da resposta Th17, diferenciação adequada de macrófagos, para diferenciação de HSC em miofibroblastos e produção de diferentes colágenos, permitindo a formação de fibras reticulares e a formação de granulomas hepáticos capazes reduzir o dano tecidual e controlar a mortalidade do hospedeiro durante a esquistossomose.