Efeito da fração proteolítica do látex de Vasconcellea cundinamarcensis, p1g10, sobre o processo inflamatório tumoral
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2013 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9ESHS9 |
Resumo: | Estudos prévios mostram que a fração proteolítica P1G10 advinda do látex de Vasconcellea cundinamarcensis, planta nativa da América do Sul, apresenta atividade antitumoral e antimetastática sobre diferentes modelos murinos, mostrando ser capaz de reduzir os níveis de TNF- no líquido ascítico de animais portadores do carcinoma de Erhlich e a angiogênese em melanoma murino. Neste trabalho temos por objetivo investigar a importância da atividade anti-inflamatória da fração sobre o seu efeito antitumoral. No modelo de carcinoma de mama 4T1 (tumor inflamatório), P1G10 (1, 3 e 5 mg/kg) reduziu a massa dos tumores (51%) e na dose de 1 mg/kg, aumentou o número de leucócitos circulantes (87%), como um reflexo do aumento do número de neutrófilos e de monócitos (140%). Contudo, P1G10 reduziu a adesão de leucócitos a vasos tumorais de pequeno (46%) e grande (52%) calibre. Além disso, a fração reduziu os níveis intratumorais de citocinas próinflamatórias/ angiogênicas como MCP-1 (48%), IL-6 (63%), VEGF (47%) e KC/CXCL1 (53%); e aumentou em 157% a atividade de NAG (infiltrado/atividade de macrófagos). Em ensaios in vitro, a exposição de macrófagos peritoneais a P1G10 (5 - 50 g/mL) por 24 h reduziu, de forma concentração dependente, a produção de VEGF por monoculturas (21 - 73 %) e por co-culturas de macrófagos/células 4T1 (18 - 89%). Sobre a produção de TNF- a fração apresentou efeito dual. A exposição por 24 h reduziu, em todas as concentrações utilizadas (5 - 50 g/mL), os níveis de TNF- em culturas de macrófagos (28 - 45%), não alterando a produção desta citocina em coculturas. Já a exposição por 48 h promoveu um aumento nos níveis de TNF-, apenas, em culturas de macrófagos expostas as concentrações de 25 e 50 g/mL (12 e 20%, respectivamente) e, também, quando estes foram cocultivados com células 4T1. Esse incremento foi constatado pelo aumento das razões entre os níveis de TNF- e o metabolismo celular (TNF-/D.O - 35%) ou entre os níveis desta citocina e o número de células em cultura (TNF-/D.C. - 31 e 123%), não apresentando um aumento bruto dos níveis de TNF. Associado ao aumento de TNF- se observou uma redução (31 e 61%) do número de células tumorais em co-culturas. De acordo com esses resultados, P1G10 mostrou possuir atividade antitumoral sobre o modelo 4T1. Esse efeito está, provavelmente, associado à redução do processo inflamatório e angiogênico tumoral, uma vez que houve redução na adesão de leucócitos a vasos tumorais e dos níveis de citocinas inflamatórias/angiogênicas intratumor e co-culturas. Além disso, a redução da massa tumoral pelo tratamento pode se dar, em parte, pelo aumento da atividade citotóxica de macrófagos sobre células tumorais, como observado em co-culturas celulares. |
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Miriam Teresa Paz LopesCarlos Edmundo Salas BravoAriadne Duarte Braga2019-08-10T18:46:18Z2019-08-10T18:46:18Z2013-03-14http://hdl.handle.net/1843/BUBD-9ESHS9Estudos prévios mostram que a fração proteolítica P1G10 advinda do látex de Vasconcellea cundinamarcensis, planta nativa da América do Sul, apresenta atividade antitumoral e antimetastática sobre diferentes modelos murinos, mostrando ser capaz de reduzir os níveis de TNF- no líquido ascítico de animais portadores do carcinoma de Erhlich e a angiogênese em melanoma murino. Neste trabalho temos por objetivo investigar a importância da atividade anti-inflamatória da fração sobre o seu efeito antitumoral. No modelo de carcinoma de mama 4T1 (tumor inflamatório), P1G10 (1, 3 e 5 mg/kg) reduziu a massa dos tumores (51%) e na dose de 1 mg/kg, aumentou o número de leucócitos circulantes (87%), como um reflexo do aumento do número de neutrófilos e de monócitos (140%). Contudo, P1G10 reduziu a adesão de leucócitos a vasos tumorais de pequeno (46%) e grande (52%) calibre. Além disso, a fração reduziu os níveis intratumorais de citocinas próinflamatórias/ angiogênicas como MCP-1 (48%), IL-6 (63%), VEGF (47%) e KC/CXCL1 (53%); e aumentou em 157% a atividade de NAG (infiltrado/atividade de macrófagos). Em ensaios in vitro, a exposição de macrófagos peritoneais a P1G10 (5 - 50 g/mL) por 24 h reduziu, de forma concentração dependente, a produção de VEGF por monoculturas (21 - 73 %) e por co-culturas de macrófagos/células 4T1 (18 - 89%). Sobre a produção de TNF- a fração apresentou efeito dual. A exposição por 24 h reduziu, em todas as concentrações utilizadas (5 - 50 g/mL), os níveis de TNF- em culturas de macrófagos (28 - 45%), não alterando a produção desta citocina em coculturas. Já a exposição por 48 h promoveu um aumento nos níveis de TNF-, apenas, em culturas de macrófagos expostas as concentrações de 25 e 50 g/mL (12 e 20%, respectivamente) e, também, quando estes foram cocultivados com células 4T1. Esse incremento foi constatado pelo aumento das razões entre os níveis de TNF- e o metabolismo celular (TNF-/D.O - 35%) ou entre os níveis desta citocina e o número de células em cultura (TNF-/D.C. - 31 e 123%), não apresentando um aumento bruto dos níveis de TNF. Associado ao aumento de TNF- se observou uma redução (31 e 61%) do número de células tumorais em co-culturas. De acordo com esses resultados, P1G10 mostrou possuir atividade antitumoral sobre o modelo 4T1. Esse efeito está, provavelmente, associado à redução do processo inflamatório e angiogênico tumoral, uma vez que houve redução na adesão de leucócitos a vasos tumorais e dos níveis de citocinas inflamatórias/angiogênicas intratumor e co-culturas. Além disso, a redução da massa tumoral pelo tratamento pode se dar, em parte, pelo aumento da atividade citotóxica de macrófagos sobre células tumorais, como observado em co-culturas celulares.Previous studies demonstrated that P1G10, the proteolytic fraction from Vasconcellea cundinamarcensis latex, species native from South America, has antitumor and antimetastatic activity on different murine models. It acts by reducing TNF-a levels in ascitic fluid of Erhlich carcinoma and angiogenesis in murine melanoma. The aim of this study was to investigate the importance of the anti-inflammatory activity of P1G10 for the antitumoral effect. In 4T1 breast carcinoma model (inflammatory tumor) P1G10 (1, 3 e 5 mg/kg) reduced the tumor mass (51%) and at the dose of 1 mg/kg, increased the number of peripheral leukocytes (87%), as reflected by 140% increase of neutrophils and monocytes. However, P1G10 reduced leukocyte adhesion to small (46%) and large (52%) tumor vessels. These results were accompanied by decreases of tumor pro-inflammatory and pro-angiogenic cytokines, such as: MPC-1 (48%), IL-6 (63%), VEGF (47%) and KC/CXCL1 (53%); and by an increase in NAG activity (157%). During in vitro assays with cultured macrophages, P1G10 (5 - 50 g/mL) reduced VEGF production by 21-73 % as well as in macrophage/4T1 co-cultures by 18- 89%, after 24 h exposure. The effect of P1G10 on TNF- shows a dual effect. A 24-h exposure to P1G10 (5 - 50 g/mL) reduced the TNF- levels in single cultured macrophage (28 - 45 %), do not altering these levels in co-cultures. Exposure to P1G10 for 48 h increased the TNF- level only in the concentrations of 25 and 50 g/mL (12 and 20% respectively), in cultured macrophage or in co-cultures. These augment was measured by an increase in ratio between TNF- and the metabolism of these cultures (TNF- /D.O - 35%) or, by an increase in the ratio between the levels of this cytokine and the number of cell in co-culture (TNF-/ D.C - 31 and 123%, 25 and 50 g/mL, respectively), do not altering the absolute levels of TNF- . In cocultures, the increase in TNF- was accompanied by reduction 31 and 61% reduction in 4T1 cell number. The results show that P1G10 is able to inhibit tumor growth of tumor 4T1 cells. This ability is probably associated with the reduction of the inflammatory process, supported by reduction of leukocyte adhesion to tumor vessels and by reduction of pró-inflammatory/angiogenic cytokines in cultures and in tumors (in vivo). Furthermore, the decrease of tumor mass by P1G10 treatment can be attributed to the enhanced cytotoxic activity of macrophages, observed in co-cultures.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGAntitumoralMacrófagosCaricaceaeInflamaçãoMacrófagosCaricaceaeInflamaçãoAtividade antitumoralEfeito da fração proteolítica do látex de Vasconcellea cundinamarcensis, p1g10, sobre o processo inflamatório tumoralinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALdisserta__o_ariadne_duarte_braga.pdfapplication/pdf1117585https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-9ESHS9/1/disserta__o_ariadne_duarte_braga.pdf745f48f0077017ece9148d66ce886940MD51TEXTdisserta__o_ariadne_duarte_braga.pdf.txtdisserta__o_ariadne_duarte_braga.pdf.txtExtracted texttext/plain102056https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/BUBD-9ESHS9/2/disserta__o_ariadne_duarte_braga.pdf.txt820b325a6e3acd2e56774f583b958f0cMD521843/BUBD-9ESHS92019-11-14 11:53:38.665oai:repositorio.ufmg.br:1843/BUBD-9ESHS9Repositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T14:53:38Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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