Síntese e estudo das atividades antifúngica e antitumoral dederivados acíclicos e furânicos , -bis-funcionalizados

• Autor(a) principal: Sheila Rodrigues Oliveira
• Data de Publicação: 2012
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: Repositório Institucional da UFMG
• Texto Completo: http://hdl.handle.net/1843/SFSA-8YAU4R
• topic: Síntese orgânica; Derivados acíclicos e furânicos; Atividade antifúngica e; Química orgânica; antitumoral; Química Orgânica; Síntese orgânica; Atividade antifúngica; Agentes antineoplásicos; Química

O presente trabalho apresenta os resultados obtidos na síntese e no estudo da atividade farmacológica de novas entidades químicas bioativas (NCEs, New Chemical Entity) podem ser compostos a,w-bis-funcionalizados formados entre: compostos organossulfurados (sulfetos e seus análogos sulfóxidos e sulfonas) substituídos com tetrazóis [Y(CH2)nX-(CH2)nY; Y=tetrazol; X=S,SO,SO2; n=2,3] e com hidrazidas [Y(CH2)nS-(CH2)nY], Y=CONHNH2, n=1,2]; tetrahidrofuranos-2,5-bis-funcionalizados com grupo S-tioureido (Y=SCNRNR2, bioisósteros de amidinas) [YCH2X-CH2Y;Y=SCNRNR2, R=H,Me; X=2,5-THF-]. Outra classe também foi estudada: os organossulfurados e bioisósteros diamino-substituidos complexados com platina. Neste trabalho quarenta substâncias foram sintetizadas, por rotas clássicas, a saber: dois derivados dinitrila (1-2), dez derivados tetrazólicos (3-12), quatro bis-ftalimidas (35-38), quatro diaminas (21, 23, 39 e 40), três di-haletos de alquila (31, 33 e 34), um complexo de platina, dez derivados furânicos (46-51, 53-56), quatro derivados carboxílicos intermediários (carbóxi, 63 e 64 e carbetóxi, 65 e 66) e duas hidrazidas (67 e 68); dentre estas substâncias 14 são inéditas na literatura (4-6, 8-12, 41, 51, 53-57). Todos os precursores, intermediários e produtos finais foram devidamente caracterizados através das técnicas usuais de caracterização espectrométrica (IV, RMN 1H e 13C, ESI-MS) e físico-química (determinação de ponto de fusão e Análise Elementar, quando necessária). A atividade biológica destes compostos a,w-bis-funcionalizados preparados foi investigada contra fungos patogênicos (Candida albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, Aspergillus clavatus, A. flavus, A. niger, A. fumigatus, A. tamarii; Cryptococcus neoformans, C. gatti, Saccharomices cerevisae, Sporotrix schenkii e Paracoccocidioides brasiliensis). Os derivados tetrazólicos investigados e seus precursores dinitrilas mostraram amplo espectro de ação contra as cepas clínicas isoladas de P. brasiliensis, bem como contra as espécies de Candida estudadas, exceto C. glabrata; cabe ressaltar que AMB, um antifúngico padrão na clinica médica, não se mostra ativa contra P. brasiliensis; somente um dos derivados sulfóxidobis-tetrazólico foi ativo contra C. gatii e as sulfonas-bis-tetrazólicas foram ativas contra C. krusei, Aspergillus clavatus e A. niger. As hidrazidas sintetizadas, compostos de estrutura simples e de fácil obtenção, foram ativas frente às espécies de Aspergillus, de Cryptococcus e de Candida, destacando-se a atividade contra C. dubliniensis, C. glabrata e C. krusei que costumam ser as espécies menos susceptíveis aos fármacos usuais. A atividade citotóxica dos compostos foi investigada contra linhagem de células de rim de hâmster bebê (BHK) e de células cancerígenas (carcinoma mamário murino 4T1(M), adenocarcinoma de pulmão (A549), melanoma humano (MEWO) e glioma de rato (C6). Uma das nitrilas, bem como um dos bistetrazóis-sulfeto e as sulfonas tiveram atividade contra câncer mamário (4T1), destaca-se a atividade de uma delas (<10-7 mol.L-1); ressalta-se que estes três derivados mostraram baixa toxicidade frente a células sadias; as dinitrilas e o derivado sulfeto-bis-tetrazólico foram ativos contra células de melanoma, sendo que este último foi o único que apresentou atividade contra glioma de rato (C6), nenhum dos tetrazóis ou nitrilas foram ativos contra câncer de pulmão (A549)