Síntese e atividades anti-ureolítica e antiproliferativa de benzimidazois e benzotiazois
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Data de Publicação: | 2015 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9WXU5U |
Resumo: | Benzimidazois e benzotiazois constituem duas classes de compostos heterocíclicos caracterizados estruturalmente pela presença de um anel benzênico fundido a um núcleo imidazol e tiazol, respectivamente. As subunidades benzimidazólica e benzotiazólica se fazem presentes na estrutura química de alguns insumos agrícolas e fármacos, sendo em muitos casosa responsável pelas propriedades biológicas destes compostos. No Capítulo 1 é descrita a síntese de 24 benzimidazois e 19 benzotiazois sob a catálise de bissulfito de sódio, em reações sob irradiação de micro-ondas. Os rendimentos obtidos variaram de 80 a 100% para ambas as classes de compostos. Estudos por espectrometria de massas para a reação de formação de benzimidazois possibilitaram compreender o mecanismo de reação. Inicialmente formase um aduto entre o aldeído e o bissulfito de sódioque, por sua vez, reage com a ortofenilenodiamina formando a correspondente imina. O benzimidazol é então obtido após ciclização e oxidação da imina recém-formada. Diferentemente de relatos na literatura, não se observou, no meio de reação, a formação de dióxido de enxofre (SO 2), o suposto agente oxidante responsável pela formação do benzimidazol. No Capítulo 2 são descritos os efeitos dos benzimidazois e dos benzotiazois sintetizados na atividade ureolítica de urease de Canavalia ensiformise de ureases do solo. Estudos in vitrocom a urease de C. ensiformisrevelaram que 20 benzimidazois e 7 benzotiazois inibiram a atividade ureolítica desta enzima em pelo menos 5%. Os benzimidazois 15 e 17 e os benzotiazois 37 e 38 foram os mais ativos, apresentando inibição da atividade enzimática superior a 25%. Os compostos 17 e 37 apresentam mecanismos de ação típicos de inibidores mistos, demonstrando serem capazes de se ligar tanto ao sítio catalítico da urease quanto ao complexo ureia-urease. O perfil de inibição dos benzimidazois e do benzotiazois sintetizados sobre as ureases de solo mostrou-se ser distinto daquele para a enzima pura de C. ensiformis. Um total de 11 benzimidazois e 9 benzotiazois inibiram a atividade ureolítica das ureases de solo em mais de 20%. Os percentuais de inibição no solo foram comparáveis ou superiores àquele observado para o tiofosfato de N-(butil)triamida (NBPT; 35% de inibição), um inibidor amplamente empregado como aditivo em fertilizantes à base de ureia. No Capítulo 3são apresentados os efeitos dos benzimidazois e dos benzotiazois sintetizados no crescimento de células de 9 linhagens de tumores humanos e uma linhagem não-tumorogênica (HaCat; queratinócitos humanos). Todos os compostos avaliados inibiram, de forma concentração-dependente, o crescimento das células estudadas. Destaque é dado ao composto 16por ser o benzimidazol mais potente contra todas as linhagens estudadas e aos benzotiazois 36 e 40, que foram os mais potentes contra a linhagem de câncer renal (786-0). Ambos, benzimidazois e benzotiazois, foram menos tóxicos contra células não tumorogênicas (HaCat) do que a doxorrubicina, um antitumoral de uso clínico. Em geral, os benzimidazois e os benzotiazois constituem protótipos moleculares para o desenvolvimento de novos aditivos para fertilizantes à base de ureia e de agentes antitumorais. |
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Angelo de FatimaLuzia Valentina ModoloMarcelo Siqueira ValleLuciana Maria da SilvaRosemeire Brondi AlvesJarbas Magalhaes ResendeDébora Pereira Araújo2019-08-10T18:55:41Z2019-08-10T18:55:41Z2015-03-26http://hdl.handle.net/1843/SFSA-9WXU5UBenzimidazois e benzotiazois constituem duas classes de compostos heterocíclicos caracterizados estruturalmente pela presença de um anel benzênico fundido a um núcleo imidazol e tiazol, respectivamente. As subunidades benzimidazólica e benzotiazólica se fazem presentes na estrutura química de alguns insumos agrícolas e fármacos, sendo em muitos casosa responsável pelas propriedades biológicas destes compostos. No Capítulo 1 é descrita a síntese de 24 benzimidazois e 19 benzotiazois sob a catálise de bissulfito de sódio, em reações sob irradiação de micro-ondas. Os rendimentos obtidos variaram de 80 a 100% para ambas as classes de compostos. Estudos por espectrometria de massas para a reação de formação de benzimidazois possibilitaram compreender o mecanismo de reação. Inicialmente formase um aduto entre o aldeído e o bissulfito de sódioque, por sua vez, reage com a ortofenilenodiamina formando a correspondente imina. O benzimidazol é então obtido após ciclização e oxidação da imina recém-formada. Diferentemente de relatos na literatura, não se observou, no meio de reação, a formação de dióxido de enxofre (SO 2), o suposto agente oxidante responsável pela formação do benzimidazol. No Capítulo 2 são descritos os efeitos dos benzimidazois e dos benzotiazois sintetizados na atividade ureolítica de urease de Canavalia ensiformise de ureases do solo. Estudos in vitrocom a urease de C. ensiformisrevelaram que 20 benzimidazois e 7 benzotiazois inibiram a atividade ureolítica desta enzima em pelo menos 5%. Os benzimidazois 15 e 17 e os benzotiazois 37 e 38 foram os mais ativos, apresentando inibição da atividade enzimática superior a 25%. Os compostos 17 e 37 apresentam mecanismos de ação típicos de inibidores mistos, demonstrando serem capazes de se ligar tanto ao sítio catalítico da urease quanto ao complexo ureia-urease. O perfil de inibição dos benzimidazois e do benzotiazois sintetizados sobre as ureases de solo mostrou-se ser distinto daquele para a enzima pura de C. ensiformis. Um total de 11 benzimidazois e 9 benzotiazois inibiram a atividade ureolítica das ureases de solo em mais de 20%. Os percentuais de inibição no solo foram comparáveis ou superiores àquele observado para o tiofosfato de N-(butil)triamida (NBPT; 35% de inibição), um inibidor amplamente empregado como aditivo em fertilizantes à base de ureia. No Capítulo 3são apresentados os efeitos dos benzimidazois e dos benzotiazois sintetizados no crescimento de células de 9 linhagens de tumores humanos e uma linhagem não-tumorogênica (HaCat; queratinócitos humanos). Todos os compostos avaliados inibiram, de forma concentração-dependente, o crescimento das células estudadas. Destaque é dado ao composto 16por ser o benzimidazol mais potente contra todas as linhagens estudadas e aos benzotiazois 36 e 40, que foram os mais potentes contra a linhagem de câncer renal (786-0). Ambos, benzimidazois e benzotiazois, foram menos tóxicos contra células não tumorogênicas (HaCat) do que a doxorrubicina, um antitumoral de uso clínico. Em geral, os benzimidazois e os benzotiazois constituem protótipos moleculares para o desenvolvimento de novos aditivos para fertilizantes à base de ureia e de agentes antitumorais.Benzimidazoles and benzothiazoles comprise two classes of heterocyclic compounds that bear a benzene ring fused to an imidazole and thiazole ring, respectively. These cores are privileged scaffold as attested by their use for the development of products of agricultural, pharmaceutical and technological interests. The first chapterof this work describes the sodium bisulfide-catalyzed synthesis of 24 benzimidazoles and 19 benzothiazoles under micro-wave irradiation and solvent-free condition. Reaction yields ranged from 80% to 100% regardless of the compound class. Mass Spectrometry studies allowed for understanding the mechanism of reaction by which benzimidazoles are formed. An adduct between the aldehyde and sodium bisulfide is initially formed followed by its reaction with an ortho-phenylenediamine to furnish the corresponding monoimine. The monoimine undergoes cyclization and oxidation to provide the corresponding benzimidazole. Differently from the previous reports, the alleged oxidant agent sulfur dioxide (SO2) was not detected in the reaction medium. The second chapter describes the effect of synthesized benzimidazoles and benzothiazoles on the ureolytic activity of Canavalia ensiformis and soil ureases. Twenty benzimidazoles and 7 benzothiazoles inhibited C. ensiformis urease by at least 5%; the benzimidazoles 15and 17and benzothiazoles 37and 38were found the most active as attested by the percentage of enzyme inhibition higher than 25%. The benzimidazole 17and benzothiazole 37exhibited mechanism of action typical of mixed inhibitors, demonstrating that such compounds are able to bind to both the active site and the urea-urease complex. The inhibition profile for benzimidazoles and benzothiazoles on soil ureases was quite distinct from that ofC. ensiformisurease type III. A total of 11 benzimidazoles and 9 benzothiazoles inhibited soil ureases by at least 20%. Some of them were as potent of more potent than N-(butyl)thiphosphoric triamide (NBPT; 35% inhibition), a urease inhibitor used as additive in urea-based fertilizers. Chapter 3 deals with the inhibitory effect of synthesized benzimidazoles and benzothiazoles on the growth of 9 cancer cell lines. A human keratinocyte nontumorogenic cell line (HaCat) was used for investigating the tested compounds selectivity. All synthesized compounds were effective against the studied cancer cells in a concentration-dependent fashion. The compound 16 was determined to be the most potent benzimidazole against all cancer cell lines while the benzothiazoles 36 and 40were the most potent on kidney cancer cells (786-0 line). Notably, both benzimidazoles and benzothiazoles were less toxic to non-tumorogenic cells (HaCat line) when compared to doxorubicin, a reference drug. Overall,benzimidazoles and benzothiazoles have been demonstrated to be lead compounds for the design of novel additives for urea-based formulations and anticancer agents.Universidade Federal de Minas GeraisUFMGCélulas cancerosasSíntese orgânicaCatáliseFertilizantes nitrogenadosQuímica orgânicaAgentes antineoplásicosCompostos heterociclicosMecanismos de reações organicasBenzimidazolFertilizantes nitrogenadosBenzotiazolCâncerUreaseBissulfito de sódioSíntese e atividades anti-ureolítica e antiproliferativa de benzimidazois e benzotiazois info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALtese_debora_pereira_araujo.pdfapplication/pdf11259209https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/SFSA-9WXU5U/1/tese_debora_pereira_araujo.pdf5abacbf60550e684e9d31624d3af8932MD51TEXTtese_debora_pereira_araujo.pdf.txttese_debora_pereira_araujo.pdf.txtExtracted texttext/plain291729https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/SFSA-9WXU5U/2/tese_debora_pereira_araujo.pdf.txtcefbf900c58b842634d716b34398350dMD521843/SFSA-9WXU5U2019-11-14 04:34:11.716oai:repositorio.ufmg.br:1843/SFSA-9WXU5URepositório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2019-11-14T07:34:11Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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