Avaliação dos efeitos cardiovasculares da Angiotensina-(1-9)
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Data de Publicação: | 2014 |
Tipo de documento: | Dissertação |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Repositório Institucional da UFMG |
Texto Completo: | http://hdl.handle.net/1843/65770 |
Resumo: | A Angiotensina-(1-9) [Ang-(1-9)] é um nonapeptideo formado pela hidrólise da Ang I via ECA 2, que parece ter ações contra-regulatórias do eixo clássico do SRA. Estudos recentes sugerem que a Ang-(1-9) exerce seus efeitos via receptor AT2, contudo, a ferramenta farmacológica que vem sendo utilizada para avaliar a interação Ang-(1-9) com o receptor AT2, o PD123319, recentemente foi descrito como antagonista não específico do receptor AT2, interagindo também com o receptor MrgD. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a participação dos receptores AT2, Mas e MrgD nos efeitos cardiovasculares da Ang-(1-9). Foram realizadas técnicas de reatividade vascular, experimentos de transfecção de receptores em culturas celulares e avaliação de parâmetros cardiovasculares in vivo. A Ang-(1-9) produziu um relaxamento vascular dose-dependente em anéis de aorta de ratos SpragueDawley (SD), que não foi modificado pelo antagonista seletivo do Mas (A779), resultados similares foram observados com o antagonismo farmacológico dos receptores AT2 e MrgD PD123319. Houve uma atenuação da vasodilatação induzida pela Ang-(1-9) nos anéis de aorta de camundongos Mas nocaute quando comparado com os animais WT, mas a resposta não foi abolida. Não houve diferença na resposta relaxante entre os camundongos AT2 nocaute e WT. Além disso, a Ang-(1-9) não estimulou a produção de NO em células CHO transfectadas de forma estável com receptor Mas, AT2 ou MrgD. In vivo, após 6 horas de uma única dose de Ang-(1-9) injetada na veia femoral observou-se atenuação da hipertensão com diminuição significativa da pressão arterial média (15.16 ±1,217) de ratos espontaneamente hipertensos (SHR-SP). Em contrapartida, não observamos efeitos cardiovasculares em ratos SHR-SP através da administração de doses crescentes da Ang-(1-9) em curto prazo. Os resultados obtidos neste estudo sugerem que Ang-(1-9) não induz seus efeitos biológicos por interagir com o receptor AT2. Além disso, os efeitos induzidos pela Ang-(1-9) não são mediados pelos receptores angiotensinérgicos Mas e MrgD. Sendo assim podemos sugerir que a Ang-(1-9) realiza suas ações através de outro receptor, ainda não identificado, que em algumas situações poderia ser sensível a PD123319. |
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Robson Augusto Souza dos Santoshttp://lattes.cnpq.br/3919711591553904http://lattes.cnpq.br/8846911318663545Gabriel Sanglard Santos Resende2024-03-13T17:37:00Z2024-03-13T17:37:00Z2014-09-04http://hdl.handle.net/1843/65770A Angiotensina-(1-9) [Ang-(1-9)] é um nonapeptideo formado pela hidrólise da Ang I via ECA 2, que parece ter ações contra-regulatórias do eixo clássico do SRA. Estudos recentes sugerem que a Ang-(1-9) exerce seus efeitos via receptor AT2, contudo, a ferramenta farmacológica que vem sendo utilizada para avaliar a interação Ang-(1-9) com o receptor AT2, o PD123319, recentemente foi descrito como antagonista não específico do receptor AT2, interagindo também com o receptor MrgD. Sendo assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a participação dos receptores AT2, Mas e MrgD nos efeitos cardiovasculares da Ang-(1-9). Foram realizadas técnicas de reatividade vascular, experimentos de transfecção de receptores em culturas celulares e avaliação de parâmetros cardiovasculares in vivo. A Ang-(1-9) produziu um relaxamento vascular dose-dependente em anéis de aorta de ratos SpragueDawley (SD), que não foi modificado pelo antagonista seletivo do Mas (A779), resultados similares foram observados com o antagonismo farmacológico dos receptores AT2 e MrgD PD123319. Houve uma atenuação da vasodilatação induzida pela Ang-(1-9) nos anéis de aorta de camundongos Mas nocaute quando comparado com os animais WT, mas a resposta não foi abolida. Não houve diferença na resposta relaxante entre os camundongos AT2 nocaute e WT. Além disso, a Ang-(1-9) não estimulou a produção de NO em células CHO transfectadas de forma estável com receptor Mas, AT2 ou MrgD. In vivo, após 6 horas de uma única dose de Ang-(1-9) injetada na veia femoral observou-se atenuação da hipertensão com diminuição significativa da pressão arterial média (15.16 ±1,217) de ratos espontaneamente hipertensos (SHR-SP). Em contrapartida, não observamos efeitos cardiovasculares em ratos SHR-SP através da administração de doses crescentes da Ang-(1-9) em curto prazo. Os resultados obtidos neste estudo sugerem que Ang-(1-9) não induz seus efeitos biológicos por interagir com o receptor AT2. Além disso, os efeitos induzidos pela Ang-(1-9) não são mediados pelos receptores angiotensinérgicos Mas e MrgD. Sendo assim podemos sugerir que a Ang-(1-9) realiza suas ações através de outro receptor, ainda não identificado, que em algumas situações poderia ser sensível a PD123319.Angiotensin-(1-9) is a nonapeptide formed by the hydrolysis of angiotensin I by ACE2 that seems to counter-regulate the classical RAS axis. Recent studies suggest that Ang-(1–9) acts via AT2 receptors (AT2R), however the pharmacological tool used to asses this Ang-(1-9) /AT2R mediated interaction, is the AT2R antagonist, PD123319, that appears to have a great deal of inespecificity . Two other candidates for the ligation of Ang-(1-9), that have protective effects similar to the AT2R are the MAS and the recently described MrgD receptor. Thus, in this study we addressed if Ang-(1-9) could be a ligand for AT2, MAS or MrgD receptors using aortic rings taken from AT2 and Mas knockout mice and AT2R or MrgD-transfected CHO cells. Materials and methods: The endothelium-dependent vasodilatory response to Ang-(1-9) was tested in aortic rings taken from Wild-Type, AT2KO and MASKO mice and Sprague-Dawley rats, pre-contracted with phenylephrine (0.1 umoles/L). NO release from AT2R or MrgD stable transfected CHO cells was evaluated using the NO indicator 4-amino-5 methylamino-2, 7 difluorofluoresceindiacetate (DAFFM) after Ang-(1-9) stimulation. Analyzed the in vivo cardiovascular parameters were recorded by a signal sent to a transducer connected to the cannula inserted into the abdominal aorta through the femoral artery, through data acquisition system (Biopac System, model MP150).Results: In aortic rings from SD rats Ang-(1-9) produced a dose-related relaxation which was not modified by A-779, the Mas/MrgD antagonist D-Pro7-Ang-(1-7); or by PD123319. In aortic rings taken from Mas KO there was a minor attenuation of the Ang-(1-9) vasorelaxant effect when compared to the WT. No difference between AT2KO and WT mice was observed regarding the vasorelaxation produced by Ang-(19). Moreover, the vasorelaxing effect of Ang-(1-9) was not affected by the association of PD123319 and D-Pro7-Ang-(1-7).In addition, the nonapeptide did not stimulate NO production in AT2R-stably transfected CHO cells or MrgD stably transfected cells. In vivo, we observed in SHR-SP rats cardiovascular effects of increasing doses of Ang-(1-9) within (20 min) injected into the carotid artery. But when injected into the femoral vein after 6hrs, we observed a significant decrease in mean arterial pressure. As attenuated the action of Ang II in the neurogenic model in mice.CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorporUniversidade Federal de Minas GeraisPrograma de Pós-Graduação em Ciências Biológicas - Fisiologia e FarmacologiaUFMGBrasilICB - INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLOGICAShttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/pt/info:eu-repo/semantics/openAccessAngiotensinaAngiotensina-(1-9)Receptor MASReceptor tipo 2 de angiotensina.FisiologiaAngiotensina-(1-9)MasAT2MrgDAvaliação dos efeitos cardiovasculares da Angiotensina-(1-9)info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisreponame:Repositório Institucional da UFMGinstname:Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)instacron:UFMGORIGINALDissertação Final.pdfDissertação Final.pdfapplication/pdf1325268https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65770/1/Disserta%c3%a7%c3%a3o%20Final.pdf85738409ad4f7eccadbed3c4b12d3755MD51CC-LICENSElicense_rdflicense_rdfapplication/rdf+xml; charset=utf-8811https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65770/2/license_rdfcfd6801dba008cb6adbd9838b81582abMD52LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-82118https://repositorio.ufmg.br/bitstream/1843/65770/3/license.txtcda590c95a0b51b4d15f60c9642ca272MD531843/657702024-03-13 14:37:00.692oai:repositorio.ufmg.br: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ório de PublicaçõesPUBhttps://repositorio.ufmg.br/oaiopendoar:2024-03-13T17:37Repositório Institucional da UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)false |
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